《自然》揭開“癌王”的生存秘密，奇特DNA讓癌細胞不僅瘋長還善變

▎藥明康德內容團隊編輯

以胰腺導管腺癌（PDAC）為主的胰腺癌，是目前最致命的癌癥之一，確診患者的5年生存率只有13%。因為致死率高，胰腺癌也常被稱為“癌癥之王”。這一方面是因為胰腺癌發展早期很難被發現，等到確診往往為時已晚。另一方面，胰腺癌還有極強的適應性，對化療藥物、靶向藥物等治療手段都會產生耐藥性。

圖片來源：123RF

本周，在《自然》新發表的一篇論文中，來自意大利維羅納大學（University of Verona）、英國格拉斯哥大學（University of Glasgow）和葡萄牙Botton-Champalimaud胰腺癌中心的研究人員聯手揭開了“癌王”不為人知的秘密。

他們發現，這些癌細胞通過一類特殊的DNA獲得了重要的生存優勢。這種DNA游離于染色體之外，具有奇特的環狀結構，被稱為染色體外DNA（ecDNA）。

其實在過去十年里，已經有越來越多的研究者注意到ecDNA喜歡在癌細胞里“搞鬼”。2014年，《科學》雜志上的一篇論文發現，癌細胞里存在這種不同尋常的ecDNA，會讓癌細胞發生快速變異。后續研究指出，，幫助腫瘤快速生長，并對環境快速做出反應，產生耐藥性。

2024年，有研究者對數萬個腫瘤樣本分析后發現，在各種類型的癌癥中，ecDNA的出現頻率遠比過去以為得高，而且除了致癌基因外，上面還可能包含了增強子序列，通過“組合拳”讓癌細胞獲得生存優勢。這些發現也讓一些科學家想到了全新的抗癌方向：靶向ecDNA消滅癌細胞。

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那么在胰腺癌中，ecDNA充當了什么角色？靶向ecDNA的策略是否能應用于胰腺癌的治療？在此次專門針對胰腺癌的新研究中，科學家們展開了詳細的探索。

根據論文的描述，研究者從近40份患者原發腫瘤中提取細胞并在體外培養為三維的類器官，以便充分保留腫瘤本身的基因構成，進而通過全基因組測序檢查細胞內的ecDNA。研究人員重點檢查了CDKN24、TP53、SMAD4、KRAS、MYC等經典PDAC基因的拷貝數，因為這些基因的拷貝數變異已被充分證明是胰腺癌發生的主要驅動因素。

▲分析源自PDAC患者腫瘤細胞構建的類器官，顯示ecDNA驅動MYC等癌基因大量擴增（圖片來源：參考資料[1]）

與其他癌癥研究一致的是，在相當一部分患者的樣本中出現了ecDNA。而在這些ecDNA攜帶的致癌基因中，作者發現，通過ecDNA使拷貝數擴增最為明顯的是經典癌基因MYC。

研究人員發現，有些細胞的ecDNA攜帶的MYC拷貝數可能多達幾十到上百，給癌細胞提供了極大的生長優勢。但即使在同一個腫瘤內，細胞之間也存在很大差異，有一些細胞的MYC拷貝數則很少，顯現出了胰腺癌特有的瘤內異質性。根據研究人員的解釋，不同細胞亞群的共存可能就是胰腺癌在治療中極容易產生耐藥性的重要原因。

▲一些腫瘤細胞內的ecDNA有上百個MYC基因拷貝（圖片來源：參考資料[1]）

接下來，研究人員進一步利用模擬患者腫瘤的類器官，測試了ecDNA是如何幫助癌細胞快速適應生存環境的。當他們在培養類器官的環境中撤除了一種支持生長的分泌蛋白（例如WNT蛋白），那些含有數十到數百個ecDNA的癌細胞“脫穎而出”，能夠在不利于生長的環境下繼續存活。在這種情況下，作者觀察到基于ecDNA的MYC會迅速增加表達。

此外，ecDNA還會幫助癌細胞改變形態和行為。作者發現，隨著成千上萬的ecDNA在癌細胞內積累，MYC拷貝數飆升，癌細胞從原來的腺樣結構變成了更具侵襲性的實體結構。“我們知道，胰腺癌的致命性一部分來源于腫瘤細胞在壓力下的‘形變’能力，現在，研究結果表明，ecDNA是其中的重要部分?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡逷eter Bailey博士在新聞稿中指出。

▲MYC含量高（紅色所示）的細胞往往會出現較高的DNA損傷（綠色所示），表明過多的MYC會導致基因組壓力。（圖片來源：參考資料[2]；Credit：Vincenzo Corbo Lab）

令人意外的是，實驗結果顯示，當環境壓力消失，癌細胞還會減少ecDNA，降低MYC的表達。這一現象打破了過去“MYC對于癌細胞多多益善”的印象。

研究者推測，由于MYC的過高表達會引發DNA損傷，ecDNA一味增加反而會使癌細胞付出健康代價，因此ecDNA或許對于癌細胞來說也是一把“雙刃劍”。而如果是這樣的話，研究人員可以設法打破ecDNA在癌細胞中的“平衡”，利用ecDNA開發對付癌王的新對策。

參考資料：

[1] Elena Fiorini et al., MYC ecDNA promotes intratumour heterogeneity and plasticity in PDAC. Nature (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08721-9

[2] The secret DNA circles fueling pancreatic cancer’s aggression. Retrieved Mar. 12, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1076314

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