探索腫瘤治療中的新征程：與蘇麗萍教授探討CTIT的挑戰與應對

在現代醫學不斷發展的今天，腫瘤治療已不再局限于傳統的化療和放療，新型靶向藥物和免疫治療的廣泛應用為患者帶來了新的希望。然而，隨之而來的腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT）成為了臨床治療中的一大挑戰。今天，我們非常榮幸地邀請到了著名的血液病學專家山西省腫瘤醫院蘇麗萍教授，蘇教授在腫瘤治療和血液病領域有著豐富的臨床經驗和研究成果。在這次訪談中，蘇教授將深入探討CTIT的臨床現狀、治療藥物的最新進展以及如何優化患者管理，幫助我們更好地理解和應對這一復雜的醫學問題。讓我們一起聆聽蘇麗萍教授的專業見解，揭開CTIT的神秘面紗。

Q1：最新共識提到，隨著腫瘤創新藥物的廣泛應用，腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT）的概念已全面覆蓋放療、化療、靶向治療和免疫治療等。請您談一談防治CTIT對于抗腫瘤治療的重要性。

關于這個問題，我想首先介紹兩個概念：一個是CIT，即腫瘤化療藥物所導致的血小板減少；另一個是CTIT，指腫瘤治療導致的血小板減少。過去，CIT僅包括抗腫瘤藥物導致的血小板減少。然而，多年的臨床實踐表明，不僅傳統的化療藥物會導致腫瘤患者血小板減少，新型靶向藥物、免疫治療、細胞治療（如CAR-T）以及放療等也會導致血小板減少。因此，2023版的專家共識將CIT更名為CTIT。

CTIT之所以備受關注，主要是因為其危害較大。首先，它增加了出血風險。嚴重的血小板減少會導致重要臟器甚至顱內出血，危及生命。研究表明，在腫瘤治療后，無論是化療、放療、細胞治療還是靶向治療，都會有不同程度的出血事件發生，尤其是嚴重事件。因此，我們必須關注這一問題。

第二，CTIT對腫瘤患者疾病本身有影響。腫瘤相關治療導致的出血甚至嚴重出血，常常迫使治療強度下調、治療時間延遲，甚至終止腫瘤相關治療。這不僅影響腫瘤患者的近期療效，還會影響遠期療效，最終影響患者生存。循證醫學有很多依據支持這一點。近期一項回顧性Meta分析表明，三級或以上的血液毒性是導致腫瘤化療或腫瘤治療強度降低的主要原因。此外，一些回顧性研究顯示，無論是實體腫瘤還是淋巴瘤患者，治療強度調整的原因中，1/3是由于治療相關的血小板減少導致的治療延遲或治療強度減少，最終影響患者生存。

第三，由于上述問題，患者住院時間會延長，額外的住院費用顯著增加。這些費用包括血小板輸注、升血小板藥物的應用以及相關的實驗室檢測費用。

基于以上三點，CTIT目前備受關注。那么，我們如何能夠及時有效地進行預防或治療，減少相關出血事件尤其是嚴重出血事件的發生，從而縮短患者住院時間，并確保腫瘤治療方案順利進行？我認為這對患者的遠期效果非常重要，同時也能節約醫療成本，給社會帶來積極影響。

Q2：請您談一談腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT）的臨床現狀，并結合診療經驗給予一些管理建議。

化療導致的血小板板減少癥主要是由于化療藥物對巨核細胞產生抑制和破壞作用，從而影響巨核細胞生成和血小板的釋放。

一項納入 2012 年至 2017 年接受化療的 15, 000 名患者（包括實體腫瘤和血液系統腫瘤的患者）的回顧性研究顯示。實體腫瘤患者在化療期間血小板減少癥的發生率近13%，放療還會進一步加重化療患者的血小板減少癥的嚴重程度。原因主要是由于放療對機體細胞的殺傷，破壞造血微環境，使得血小板生成過程受阻，導致循環中血小板減少。

放化療相關的 3~4 級血小板減小癥發生率達到了 4.5%~30%。此外，除放化療外目前大家常用的靶向藥物也會引起血小板減少。

研究顯示靶向藥物引起的血小板減少癥的機制，因為藥物結構不同而不盡相同。有的是因為免疫因素，有的是直接骨髓抑制，靶向藥物導致3~4 級血小板減少癥的發生率是 1% ~35%，跨度比較大。免疫治療導致血小板減少癥的機制不是十分清楚，但推測可能與活化的T細胞以及免疫檢查點潛在移除有關系。免疫檢查點抑制劑相關3-4級血小板減少癥的發生率為1.3%-4%。

對于CTIT的管理，《腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南（2023版）》、《腫瘤治療相關血小板減少癥的臨床管理專家共識》等都提出了指導性的意見。具體包括預防和治療兩個方面：①如果血小板計數<100×10^9/L且有出血，需要輸注血小板或聯合升板藥物治療；若無出血，但血小板計數<75×10^9/L時，需要進行升板治療。②若在上一周期的治療中已經發生CTI，且血小板計數<50×10^9/L，下一周期治療中需要進行二級預防；上一周期血小板計數最低值≥50×10^9/L但<75×10^9/L的患者，若有出血的高風險因素，例如既往有出血史、接受過含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷等藥物治療、接受過或正在接受放療等，也需要升板藥物預防。

對于需要手術治療的患者，術前一定要規范監測血常規，適當使用升板藥物提高血小板計數，以保證手術的安全進行。CTIT的預防和治療關系到后期腫瘤治療的順利進行、患者生活質量和疾病轉歸，所以及時用藥干預，降低CTIT的發生風險極其重要。

Q3：針對淋巴瘤患者，在治療過程中常見不良反應發生率如何，您科室針對這些患者的不良反應有什么管理經驗嗎？

淋巴瘤患者與其他實體腫瘤患者類似，其主要治療方法為化療，但很多患者同時或后續會接受放療、靶向治療、細胞免疫治療，甚至造血干細胞移植。在這些治療過程中，血小板減少，尤其是重度血小板減少的發生率較高。淋巴瘤患者化療的強度通常比其他實體腫瘤患者更大，因此，發生血小板減少導致出血或嚴重出血的風險也更高。

我們中心如何對這部分患者進行預防和治療呢？

首先，預防非常重要，其重要性超過治療。在此前提下，我們遵循各類指南和共識，特別是CSCO指南中的專家推薦。對于一些高風險化療方案或中高風險化療方案但有高風險因素的患者，我們會進行一級預防。如果不屬于這種中高風險情況，在二次或后線治療中，我們根據前期情況進行二級預防，并嚴格監測血細胞。預防的關鍵在于適時采取一級或二級預防措施。

其次是治療，即使進行了一級和二級預防，部分患者仍可能發生血小板減少或重度血小板減少，此時需要及時治療。治療的原則如下：如果血小板特別低，出血風險較大，我們會在應急情況下進行血小板輸注，并同時應用升血小板藥物。

關于升血小板藥物的選擇，比如白介素-11和TPO受體激動劑等，我們遵循以下策略：首先，考慮衛生經濟學，這是我國目前重要的考慮因素之一。其次，考慮患者的基礎疾病，例如如果患者有心臟問題，白介素-11可能不適用。第三，根據患者的治療需求，綜合考慮血小板降低的程度、是否需要快速提升血小板以及患者的安全性。TPO受體激動劑在安全性、有效性和升血小板速度等方面具有一定優勢，如果衛生經濟學條件允許，我們可能會優先選擇這一類藥物。

Q4：近年來，CTIT治療理念不斷更新的同時，藥物的管理也更加完善、規范。請您對目前CTIT的治療藥物做下簡要介紹。

首先，傳統升板藥物包括白介素-11以及重組人血小板生成素（rhTPO），這兩種藥物具有較高的可及性且通常為注射給藥。然而，腫瘤患者的血小板減少多發生于院外，注射劑在使用便利性方面存在問題。此外，白介素-11還存在心臟毒性、水鈉潴留等不良反應，安全性欠佳。

因此，新一代升板藥物——血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）應運而生，并得到進一步優化。目前國內已上市的TPO-RA藥物包括艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、海曲泊帕、羅普司亭、蘆曲泊帕。從結構上看，艾曲泊帕和海曲泊帕均存在酰肼結構，易與金屬陽離子發生螯合。一旦形成螯合物，便十分穩定，很難解離，導致血液中藥物暴露量顯著降低。此外，艾曲泊帕的聯苯基團和海曲泊帕的呋喃環均存在潛在的肝毒性風險。相比之下，阿伐曲泊帕沒有金屬螯合基團和潛在肝毒性基團，無飲食限制，既保證藥效又兼顧安全性和便利性。近年來，CTIT相關指南，包括《腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南（2023版）》和《腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥管理中國專家共識》，均對阿伐曲泊帕予以推薦。

既往研究表明，阿伐曲泊帕以60mg/天劑量治療5-10天，有效率可達70%-80%。三級和四級血小板減少的持續時間為4.2±5.3天，升血小板速度非?？?，血小板計數恢復至≥75×10^9/L的時間為9.4±6.6天；恢復至≥100×10^9/L的時間為10.2±6.4天。這充分證明了阿伐曲泊帕能夠快速提升血小板計數，有效緩解甚至消除CIT帶來的困擾。阿伐曲泊帕不僅療效顯著，安全性也非常良好。治療期間最常見的不良事件為惡心（8.1%）、疲勞（5.4%）和腹痛（1.4%），未發現發熱、頭痛或外周水腫。重要的是，阿伐曲泊帕沒有肝毒性，因此在腫瘤合并原發肝病相關血小板減少癥患者中，治療措施的選擇需根據血小板減少的病因、病理生理機制，并優先選擇適應癥獲批且無肝毒性的藥物。

蘇麗萍 教授

醫學博士，教授/主任醫師（2級）,博士生（后）導師

山西省腫瘤醫院血液科主任

山西醫科大學附屬腫瘤醫院血液病診療中心主任

山西省血液腫瘤診療中心主任

山西省淋巴瘤綜合診斷與細胞生物治療重點培育實驗室主任

淋巴瘤精準診療山西省重點實驗室主任

山西省醫學會血液學專業委員會主任委員

山西省腫瘤醫院白血病·淋巴瘤首席專家

享受國務院特貼專家 省委聯系專家首批三晉人才

美國哈佛大學醫學院高級訪問學者

中華醫學會血液學專業委員會實驗診斷與抗感染學組委員

中華醫學會腫瘤學專業委員會淋巴瘤學組委員

中國老年醫學學會血液學分會常委淋巴瘤學組副組長

中國研究型醫院學會生物治療學專業委員會常委淋巴瘤學組組長 CSCO淋巴瘤聯盟常委

中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會常委

中國女醫師協會淋巴瘤學組副組長

山西省老年醫學學會血液分會會長

山西省女醫師協會血液病學專業委員會主任委員

《白血病·淋巴瘤》副總編輯

《臨床腫瘤學雜志》《腫瘤研究與臨床》編委

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

編輯 | 朱慧雅