ESOC 2024 | 依達拉奉右莰醇降低AIS再灌注損傷的潛力及潛在機制更加明確

ESOC2024（圖源：ESOC官網）

5月15日-5月17日，2024年第十屆歐洲卒中組織會議（10th European Stroke Organisation Conference，ESOC 2024）在瑞士巴塞爾隆重召開。中國自主研發(fā)的創(chuàng)新型腦細胞保護劑依達拉奉右莰醇6項研究成果亮相。其中，首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院、吉林大學第一醫(yī)院、復旦大學附屬華山醫(yī)院等多個團隊的研究，更加明確了依達拉奉右莰醇在降低再灌注損傷的潛力及潛在機制，各研究團隊的專家代表分別在ESOC分享了最新研究成果。

本文亮點：

1. 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院：單細胞測序等技術發(fā)現，依達拉奉右莰醇能上調細胞保護通路，下調炎癥通路，對缺血再灌注后的小鼠星形膠質細胞有顯著影響

2. 吉林大學第一醫(yī)院：依達拉奉右莰醇能夠減輕溶栓后的血腦屏障損傷

3. 復旦大學附屬華山醫(yī)院：依達拉奉右莰醇具有降低AIS患者溶栓后出血轉化及BBB損傷的潛力

再灌注損傷是影響溶栓、取栓患者預后的重要危險因素，其病理生理機制與氧化應激、炎癥、血腦屏障（BBB）破壞有關，為卒中患者的治療帶來阻礙。

炎癥方面，再灌注損傷激發(fā)炎癥反應，既往研究已發(fā)現依達拉奉右莰醇對小膠質細胞的影響，目前，首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院王伊龍教授團隊創(chuàng)新性發(fā)現其在星形膠質細胞的作用，邱寶山博士在ESOC 2024上分享了這一最新研究成果。

依達拉奉右莰醇調節(jié)小鼠缺血再灌注后

星形膠質細胞的活化減輕腦損傷

POSTER ID：P0041

英文標題：EDARAVONE DEXBORNEOL AMELIORATES BRAIN DAMAGE BY REGULATING THE ACTIVATION OF ASTROCYTE IN MICE WITH ISCHEMIA AND REPERFUSION

講者、單位：邱寶山，首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院

邱寶山博士在ESOC 2024現場

背景：卒中是全球死亡和殘疾的主要原因。但急性缺血性腦卒中（AIS）的發(fā)生機制復雜，目前缺乏有效的神經保護治療藥物。TASTE 試驗證明，該藥物可顯著改善 AIS 患者的結局，但其潛在機制尚不完全清楚。因此，本研究將探索依達拉奉右莰醇治療AIS的潛在機制。

方法：研究通過建立短暫性大腦中動脈閉塞 (tMCAO) 小鼠缺血性卒中模型，以評估依達拉奉右莰醇的保護作用。采用單細胞測序、免疫染色、細胞糖氧剝奪（OGD）模型、轉錄組測序和蛋白免疫印跡實驗來研究依達拉奉右莰醇的作用及分子機制。

結果：依達拉奉右莰醇可顯著減少小鼠卒中后三天的梗死體積，且同時改善神經功能。單細胞測序數據顯示其對卒中后星形膠質細胞有顯著影響，可上調星形膠質細胞中的保護通路（血管內物質轉運、突觸組織、化學突觸傳遞調節(jié)），同時下調炎癥相關通路（對細胞因子的反應、細胞對應激反應的調節(jié)、先天性免疫反應）。進一步通過建立原代星形膠質細胞OGD模型，我們發(fā)現依達拉奉右莰醇能夠調控星形膠質細胞IL-1β炎癥通路，后續(xù)將利用免疫熒光染色、蛋白免疫印跡等實驗進一步驗證其對卒中后星形膠質細胞的調控作用。

結論：研究表明，依達拉奉右莰醇調節(jié)星形膠質細胞對神經功能的恢復具有關鍵作用，為依達拉奉右莰醇作為 AIS 的治療干預措施提供了新的證據。[1]

此外，再灌注也會導致血腦屏障受損，吉林大學第一醫(yī)院郭珍妮教授、楊弋教授團隊的一項基礎研究表明，依達拉奉右莰醇能夠減輕溶栓后的血腦屏障損傷（梗死體積、神經評分、緊密連接蛋白等），可能通過PDGF-CC/PDGFα通路來實現，并在ESOC2024對此進行了匯報。

依達拉奉右莰醇通過降低PDGF-CC

緩解靜脈溶栓后血腦屏障損傷

POSTER ID：P0044

英文標題：EDARAVONE DEXBORNEOL ATTENUATES BLOOD-BRAIN BARRIER DISRUPTION AFTER RECOMBINANT TISSUE PLASMINOGEN ACTIVATOR TREATMENT VIA REDUCING PDGF-CC

講者、單位：熱孜亞·阿布都許庫爾/郭珍妮，吉林大學第一醫(yī)院

熱孜亞·阿布都許庫爾博士在ESOC 2024現場

背景：靜脈溶栓是治療急性缺血性腦卒中（AIS）的一種有效療法。然而，使用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）進行靜脈溶栓可能加劇血腦屏障損傷，這始終是一個關鍵的臨床問題。依達拉奉右莰醇作為一種 AIS 的有效治療藥物，本臨床前研究旨在探索其緩解靜脈溶栓后的BBB損傷及其潛在機制。

方法：研究采用大鼠栓塞性大腦中動脈閉塞模型并進行 rt-PA 溶栓，隨后在30分鐘內注射依達拉奉右莰醇或生理鹽水進行治療，分別評估腦梗死、神經功能結局、BBB 通透性、組織病理學變化、腦損傷標志物（UCHL-1、NSE、GFAP、S100β）和緊密連接蛋白（claudin-5、occludin、ZO-1、laminin），同時檢測腦組織中的 PDGF-CC/PDGFRα 信號通路以及PDGF-CC 的表達水平。

結果：結果顯示，即使在延遲治療時間窗內給予靜脈溶栓，依達拉奉右莰醇也可顯著減輕卒中后腦梗死、神經功能缺損、緩解BBB損傷并可增加緊密連接蛋白的表達。機制上，該藥物可顯著降低缺血腦內 PDGFRα 的激活，并降低血 PDGF-CC 表達水平。而當腦室內輸注重組 PDGF-CC 可消除其對 BBB 完整性的保護作用。不僅如此，依達拉奉右莰醇能夠顯著降低動物血清中的腦損傷標志物；在本研究的臨床試驗部分，經該藥物治療的AIS患者血清中也觀察到腦損傷標志物的水平降低。

結論：研究表明，依達拉奉右莰醇可通過抑制 PDGF-CC/PDGFRα 通路改善 rt-PA 溶栓后的 BBB 損傷，即使靜脈溶栓超過4.5小時仍有效果。這些結果看到了依達拉奉右莰醇改善延遲溶栓治療的安全性和有效性的潛力。[2]

從臨床角度看，復旦大學附屬華山醫(yī)院董強教授研究團隊的一項小樣本探索性研究證實，依達拉奉右莰醇具有降低溶栓患者出血轉化及改善BBB通透性的趨勢。研究團隊代表曹穎博士在ESOC2024現場分享了這一最近研究結果。

依達拉奉右莰醇對

溶栓治療后出血轉化的影響

POSTER ID：P0079

英文標題：EFFECT OF EDARAVONE DEXBORNEOL ON HEMORRHAGIC TRANSFORMATION AFTER THROMBOLYTIC THERAPY IN ACUTE ISCHEMIC STROKE PATIENTS

講者、單位：曹穎，復旦大學附屬華山醫(yī)院

曹穎博士在ESOC 2024現場

目的介紹：出血性轉化（HT）是急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療（IVT）后的嚴重并發(fā)癥，降低 HT 風險的治療方法有限。本研究是旨在探索與安慰劑相比，依達拉奉右莰醇是否可降低靜脈溶栓患者 HT 和血腦屏障損傷的風險。

方法：該研究是一項中國多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的探索性試驗，入選標準：年齡在18-80歲的AIS 患者，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分8-24分，在卒中發(fā)作4.5小時內接受rt-PA靜脈溶栓治療?；颊弑浑S機分配至依達拉奉右莰醇組或安慰劑組。評價指標包括治療后36-48小時HT發(fā)生率及治療7天內累積 HT 發(fā)生率。同時利用Gd-DTPA FLAIR造影評估治療后36-48小時 BBB 損傷發(fā)生率。

結果：該研究共納入2021年10月30日至2023年8月16日期間，來自中國9個研究中心的59例患者（依達拉奉右莰醇組30例，安慰劑組29例），其中53例患者被納入FAS集。所有觀察到的 HT 均為無癥狀性顱內出血。依達拉奉右莰醇組治療后36-48小時 HT發(fā)生率（28.57% vs 44.00%，P=0.242）和治療后7天內累積 HT發(fā)生率（53.57% vs 64.00%，P=0.442）均低于安慰劑組，且治療后36-48小時BBB 損傷發(fā)生率（25.00% vs 28.00%，P=0.805）也低于安慰劑組。

結論：該項小型探索性研究表明，依達拉奉右莰醇具有降低 HT 和 BBB 損傷的趨勢，有待更大規(guī)模的研究進一步驗證。[3]

上述三項研究，為依達拉奉右莰醇能夠降低溶栓后再灌注損傷提供了最新證據。此外，本次大會還公布了依達拉奉右莰醇在AIS領域的真實世界研究、TASTE、TASTE SL以及TASTE-2研究等，充分展現了中國創(chuàng)新型腦細胞保護劑的作用機制、安全性及有效性等研究結果，未來也將為AIS患者提供更加有利的循證證據，惠及更多中國乃至世界患者。

參考文獻

1. Baoshan Qiu, et al. EDARAVONE DEXBORNEOL AMELIORATES BRAIN DAMAGE BY REGULATING HE ACTIVATION OF ASTROCYTE IN MICE WITH ISCHEMIA AND REPERFUSION. ESOC 2024 # Abstract N°: 843 / P0041.

2. Pang Shu-Yan, et al. EDARAVONE DEXBORNEOL ATTENUATES BLOOD-BRAIN BARRIER DISRUPTION AFTER RECOMBINANT TISSUE PLASMINOGEN ACTIVATOR TREATMENT VIA REDUCING PDGF-CC. ESOC 2024 # Abstract N°: 1413 / P0044.

3. Shenyi Kuang, et al. EFFECT OF EDARAVONE DEXBORNEOL ON HEMORRHAGIC TRANSFORMATION AFTER THROMBOLYTIC THERAPY IN ACUTE ISCHEMIC STROKE PATIENTS. ESOC 2024 # Abstract N°: 2184 / P0079.

內容轉載自SIMMED公眾號

*此文僅用于向醫(yī)學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

編輯 | 邢亞琳