TikTok禁令塵埃未定，中美脫鉤的下一個靶子會是誰？

TikTok是中國社媒企業(yè)字節(jié)跳動旗下抖音的國際版，在當前由美國政客推動的美中全面經(jīng)濟脫鉤的大氣候之下，遭到打壓。最近美國會眾院先是以50比0的一致投票，讓強制TikTok和中國母公司脫鉤的立法草案通過委員會，后來在眾院的全體表決中又以85%的絕對贊成率通過，現(xiàn)在送到參議院扯皮了。

TikTok是繼中興，華為，大疆（無人機），海康威視（監(jiān)控設(shè)備）等被美國制裁的中資企業(yè)之后又一個靶子，同時中美經(jīng)濟戰(zhàn)的領(lǐng)域也從通訊設(shè)備，5G，高端芯片，電車，新能源等（好像還有大吊車，記不清了），進一步拓展到了社交媒體領(lǐng)域。現(xiàn)在人們普遍關(guān)心的問題是，下一個倒霉蛋是誰？

對此CNBC采訪了駐新加坡的亞太美國商會主席Steve Okun，他認為，大刀即將向生藥領(lǐng)域的腦袋砍去【1】。

美國對中國制造的戒心和恐懼主要來自于其對市場的碾軋力。拿社交媒體和購物軟件來說，去年美國手機應(yīng)用下載的前五名里就有三個中國廠商，分別是TikTok, 拼多多（Temu）和希音（Shein）。

汽車行業(yè)也不得了，我們在以前的中寫過。中國現(xiàn)在的小轎車出口已經(jīng)超過了美國和南韓，僅次于日本而居世界第二。到了2030年，據(jù)說這個數(shù)字會達到八百萬，是當前日本出口的兩倍。電車呢？2022年美國國內(nèi)的電車銷售量達到新高：八十萬輛，而這個數(shù)字在中國是五百萬。業(yè)內(nèi)人士估計，到了2026年全世界的新電車會有一半是Made in China。小米最近還推出了三萬美元的全新電車。

高端芯片呢？這是高科技領(lǐng)域里中國為數(shù)不多的還處于受制于人的一個領(lǐng)域，所以幾年前華為在芯片供應(yīng)上被特朗普政府卡脖子之后，就基本退出了世界高端手機銷售排行榜了。但是在7納米以上的中端芯片呢，美國的專家已經(jīng)在擔憂中國芯片會“淹沒”世界供應(yīng)鏈了。同時，不積跬步，無以至千里，中端產(chǎn)品的體量和供應(yīng)鏈優(yōu)勢一旦建立，還怕沒有高端產(chǎn)品嗎？

這幾年中，中美之間的掰腕子在生物制藥領(lǐng)域中提及的比較少，這主要是在歷史上中國在原研藥這個領(lǐng)域里，落后實在是太多了，兩者完全不是在一個重量級上。這個差距除了體現(xiàn)在整體綜合的硬科技實力之外，還有臨床試驗的設(shè)計，管理，質(zhì)檢，以及整體醫(yī)療體系運作規(guī)則等等這樣的軟性因素。

只是，三十年河東三十年河西，而今中國原研藥的崛起也有點后來居上的意思了。今天就科普一個最近的個案。

三月十五日，F(xiàn)DA召集了癌癥藥的獨立專家委員會，評估治療多樣性骨髓瘤的兩個藥物，強生集團的Carvykti和施貴寶的Abecma。他倆是當下熱門的CAR-T療法中的競爭對手。

這個CAR-T，堪稱是現(xiàn)代抗癌藥中的皇冠了。

縱觀現(xiàn)代藥物研發(fā)30年來的突破，有兩個突破性的概念，靶向治療和個性化治療。所謂靶向就是藥物有針對性和特異性地靶定某種致病的生物分子，而不是象癌癥放療化療那樣重病下猛藥，正常細胞癌細胞通殺，這樣的思路減少了藥物的副作用。

而個性化治療指的是由于每個人的基因組和體質(zhì)不同，所用的療法和劑量也應(yīng)該是因人而異，私人定制，才能達到最好的療效。

這個CAR-T療法正是這兩種革命性思路的集大成者。

多樣性骨髓瘤是一種常見的血癌，用當下最熱門的“免疫療法”的思路來看，行之有效的一種療法莫過于通過藥物來引導(dǎo)人體自身的免疫系統(tǒng)來識別和殺死不正常的癌細胞。遺憾的是，癌癥之所以為癌癥，正是由于癌細胞已經(jīng)在人體環(huán)境中進化出了一套逃避自體免疫系統(tǒng)的機理了，所以在無人為干預(yù)的情況下，癌癥很快占領(lǐng)宿主的身體，奪去我們的生命。

如何人為干預(yù)呢？幸運的是，多樣性骨髓瘤的癌細胞表面有不少獨特的標志性分子，比如，有一種叫BCMA。自然的人免疫細胞固然沒有識別它們的能力，但是如果我們能夠用生物工程的辦法，改造人體的保護性免疫T細胞，就能賦予它們識別癌細胞表面標志物的能力，從而釋放殺死對方的威力。這就是CAR-T中的T的由來，T細胞。

如何改造？就是設(shè)計能夠識別且結(jié)和癌細胞表面BCMA的小片段，把它和T免疫細胞自身的異物識別分子（Antigen Receptor）融合在一起，這就是CAR-T中的A（Antigen）和R (Receptor）的意思，它們?nèi)诤虾笮纬汕逗戏肿樱–himeric），所以CAR-T中的C也有所指了。

由于這種療法的思路是讓嵌合分子有的放矢地識別癌細胞表面的分子BCMA，CAR-T作為一種高特異性靶向性藥的條件就滿足了。

但是這還不夠，我們可以想一想，如果讓這樣復(fù)雜而劇烈的分子生物工程直接在人體內(nèi)進行，那么就免不了砸到一些花花草草，造成毒副作用。更何況，在人體內(nèi)直接改造免疫細胞即使成功了，也沒法形成規(guī)模效應(yīng)而徹底地殺滅癌癥。

于是，因之而來的一個奇思妙想就是，何不提取人體自身的T細胞，在體外的大型培養(yǎng)罐中擴增培養(yǎng)，然后再把識別癌癥分子的利器植入每個細胞內(nèi)部？待到生產(chǎn)完畢，把這樣一支體外培養(yǎng)訓練成功的T細胞大軍再輸入病人體內(nèi)，既大功告成。

說來容易，這其實是一個比每天口服藥片復(fù)雜得多的一個系統(tǒng)生物醫(yī)療工程，涉及到免疫細胞的提取培養(yǎng)擴增，基因轉(zhuǎn)化技術(shù)，終產(chǎn)品的純化消毒質(zhì)量監(jiān)控，等等，無愧于生物制藥皇冠的美譽。同時，因為這個療法采用的是每一個病人自身獨特的T細胞作為擴增的種子，這是當之無愧的個性化療法。

強生和施貴寶的這兩個CAR-T療法的機理類似，都是靶定到癌細胞表面的BCMA分子，他們分別把已經(jīng)多次復(fù)發(fā)的病人再次惡化的危險概率減低了59%和51%。而強生的Carvykti的其他的療效指標更為顯眼，這在委員會投票上也能看出來。專家組11：0一致贊成強生的Carvykti可以更早地用于病人，施貴寶的藥得到8票贊成3票反對，也過關(guān)了【2】。

很多人不知道，強生的Carvykti的原創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)來自南京的一家小公司傳奇生物。它和強生的合作模式有點象新冠疫情中輝瑞和BioNTech，小公司拿出產(chǎn)品設(shè)計和初步研發(fā)，而輝瑞作為有全球腳印的巨無霸，則主持后期研發(fā)和商業(yè)運作。具體到Carvykti的個案，根據(jù)傳奇生物自己網(wǎng)站上的報道【3】，這個產(chǎn)品在大中華區(qū)的盈利，傳奇生物拿七成，強生拿三成。而在世界范圍內(nèi)，雙方對半分。在目前針對久治不愈晚期病人的市場競爭中，強生/傳奇生物占了80%，施貴寶暫時居于下風【4】。

這個合作的成功范例體現(xiàn)了中國藥企的研發(fā)實力。

其實中國原研藥在美國FDA的第一桶金是來自百濟神州的Brukinsa（百悅澤?，澤布替尼），在2019年底得到FDA批準上市，主治慢性淋巴細胞性白血病，當時就引發(fā)了業(yè)界轟動，這個藥現(xiàn)在銷售額超過了十億美元【5】。

但是Brukinsa是口服小分子藥，而如上所述，CAR-T的研發(fā)，生產(chǎn)，專利和技術(shù)轉(zhuǎn)移，試藥, 市場化都要復(fù)雜得多了。所以，在他們的合作初始，不少強生在美國的競爭者并不看好這個來自南京的產(chǎn)品，但是它一路走下來卻表現(xiàn)驚艷，這些對手在意外之余，可能要不得不在強生/傳奇的巨大壓力之下去修改他們的研發(fā)戰(zhàn)略和時間表了。

漫說是競爭者，就是強生在2017年的美國癌癥年會上看到傳奇的研發(fā)報告后，對這個藥物在早期臨床中的奇效也是半信半疑。據(jù)說強生派去南京實地考察的高管團隊比傳奇生物自己的研發(fā)團隊的人還多，他們還面試了參與試藥的每一個醫(yī)生和病人，在確保了臨床數(shù)據(jù)的可靠性萬無一失之后，才簽下了合作研發(fā)的合同，付給中方三億美元預(yù)支金【3】。

結(jié)果證明強生真正發(fā)現(xiàn)了一只會下金蛋的雞。

從5G，智能手機，新能源，電車，社交媒體這些國企具有橫掃碾軋能力的領(lǐng)域來看，國產(chǎn)創(chuàng)新藥很可能也是一個從單點突破很快能夠?qū)崿F(xiàn)全面井噴的領(lǐng)域。這其實是一個水到渠成的過程，中國的基本人材儲備已經(jīng)早就從量變達到了質(zhì)變，同時又有高端人材把國際制藥業(yè)先進成熟的體系和理念帶回，比如傳奇生物的CEO和該公司的母公司南京金斯瑞的老總，都是美國博士兼有在知名藥企多年歷練的經(jīng)歷，更成熟的百濟神州更不用說了，它的創(chuàng)始人王曉東是美國科學院院士。

遺憾的是，新藥研發(fā)這樣干系國計民生，屬于國家核心競爭力的領(lǐng)域，是不可能獨立于政治的。任何一個已成氣候的企業(yè)或者產(chǎn)業(yè)板塊，比如華為，中國企業(yè)在電車和太陽能光伏領(lǐng)域碾軋一般的存在，要想打壓就要耗費出手者的巨大資源。而把未來的競爭者扼殺在搖籃中就是劃算得多的戰(zhàn)略？

實際上，美國政府套在中美醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈合作脖子上的繩索已經(jīng)拉緊了。其實就在美眾院對TikTok表決的兩個星期之前，美參院的“國土安全”委員會已經(jīng)以11：1的壓倒優(yōu)勢通過了一項草案，對中國原料藥合成巨頭藥明康德和基因測序的巨頭華大基因提出了限制，動員政府的力量打壓他們和美企的合作訂單，所以這兩個公司的股值都在限制草案出臺的當天慘跌【6】。

新藥領(lǐng)域也在以一種更加隱秘的方式感受寒冷。

強生和南京傳奇簽約大概是在2017 - 2018年間。當時中美在高端制藥方面的合作相當熱絡(luò)，傳奇在中國國內(nèi)做的數(shù)據(jù)不僅得到了合作方的認可，F(xiàn)DA的態(tài)度也是比較的信任和合作，所以以國內(nèi)數(shù)據(jù)為基線設(shè)計的后期臨床研發(fā)計劃很快在美國上馬。百濟神州的臨床數(shù)據(jù)也是以國內(nèi)為主。2019年FDA負責癌癥藥審批的Richard Pazdur甚至樂觀地表態(tài)，對于完全在中國大陸做的癌癥臨床試驗submission，他們持歡迎和開放的態(tài)度，因為這意味著更多療效更好的藥物將以更便宜的價格出現(xiàn)在絕癥病人的床頭。

但是，2019之后的3-4年后，世界經(jīng)歷了什么，中美關(guān)系又經(jīng)歷了什么，我想大部分讀者都很清楚。

所以，2022年初，當美國制藥巨頭利來和國內(nèi)的信達生物（Innovent Biologics, Inc）帶著他們合作的癌癥藥Tyvyt敲響FDA的大門時，他們就沒有百濟神州和傳奇生物的時運了【7】。FDA和它的專家委員會對以中國為主的臨床數(shù)據(jù)變臉了，在表達了各種不信任的同時，還擔心中國病人特點和美國的群體指標不符。經(jīng)過一年的煎熬之后，禮來不得不放棄了和信達在國際市場的合作，上億美元的預(yù)付金打了水漂。從此以后，在中國完成的pivotal trial要想跳過在美國本土做的trial而直接呈交FDA就難了。如此，不少中國藥企的研發(fā)戰(zhàn)略和模式恐怕要徹底改弦更張。

盡管如此，這還并不是最壞的結(jié)局，因為提高門檻總要比干脆一紙禁令要溫柔很多吧。

我們未來將繼續(xù)關(guān)注在中美關(guān)系風暴中飄搖不定的中國藥企和他們的美國合作伙伴們的走向。

1. https://www.cnbc.com/2024/03/12/-us-curbs-on-china-to-rise-with-decoupling-in-full-force-expert-warns.html

2. https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-advisers-back-carvykti-earlier-multiple-myeloma-treatment-despite-early-death-concerns

3. https://www.genscript.com.cn/legend-story.html

4. https://www.fiercepharma.com/pharma/legend-ceo-offers-preview-high-profile-fda-adcomm-jj-partnered-carvykti

5. https://www.fiercepharma.com/pharma/imbruvica-falls-short-beigenes-brukinsa-steps-fda-nod-follicular-lymphoma

6. https://www.cnbc.com/2024/03/12/-us-curbs-on-china-to-rise-with-decoupling-in-full-force-expert-warns.html

7. https://www.wsj.com/articles/fda-raises-concerns-about-china-developed-drugs-11644408180