奧米克戎和輝瑞聯手或將終結疫情

　　提到“從奧米克戎變體那里終于傳來一個好消息”，說的是南非出來的最早的一批病人數據顯示重癥病人很少。但是這一批的病人以年輕人為主，也就是說輕癥的的主要原因可能也就是年輕而已，這只能說明了奧米克戎只是沒有明顯地惡化癥狀，距離我們想象的新冠感冒惡化還差得很遠呢，這個所謂的”好消息“成色還很不夠。

　　除了這些還很不成熟的臨床觀察之外，最近出了一個真正的的機理性研究也預示了同樣的趨勢 【1】。這個研究是香港大學做的，他們有一項特殊的技術就是利用人類呼吸系統手術中的切除組織，培養研究呼吸性病毒的體外模型。利用這套工具，他們發現和原始毒株以及德爾塔毒株相比，奧米克戎在氣管上皮組織中的復制速度要加速70倍，那是呼吸道中偏上的部位，這解釋了為什么觀察到的奧米克戎的傳播力特強；而在深層次的肺臟模型中，這也是新冠構成對人類最大殺傷力的炎癥風暴的位置，奧米克戎的復制載量比老毒株的十分之一都不到，這就解釋了為什么奧米克戎的癥狀輕。在南非的那個研究中，這個新毒株造成的呼吸窘迫衰竭癥狀的比例極低。

　　奧米克戎在氣管上皮復制快（紅箭頭）

　　奧米克戎在肺細胞復制慢（紅箭頭）

　　但是一個新毒株對人類社會的打擊力是傳播率和致病性的總和。舉個例子，假設奧米克戎的傳播率高70倍（基于它在肺細胞的復制率高70倍），而致病力又比老毒株低十倍（根據新毒株在肺細胞的復制率是老株的十分之一），那么二者相乘，70 X 0.1 = 7，奧米克戎引發的病例還是比前一波高7倍，這意味著醫院急診室的負載高7倍，死亡率高7倍，你怎能說這是個好消息呢？

　　應該說，用這樣一個簡單的體外模型來預測奧米克戎乃至新冠的未來走向還是太托大了，相對于大自然的鬼斧神工，人類的認知還是太渺小，我們也許能從歷史中學到智慧。

　　人類上一次新冠規模的呼吸道病毒世界大流行是1918年的大流感，那個疾病流行了兩年后莫名其妙地消失了，由于當時人類對病毒的認識基本為零，所以多年之后依然還是個謎。

　　我們能依據奧米克戎的這個特點，借鑒大流感消失之謎，而對新冠的未來做一個預測嗎？

　　不妨從一個當年的奇聞軼事出發。

　　即使是在近百年前，疫苗對于控制傳染性流行病的作用已經廣為人知。但是，在短時間內研制出大流感疫苗又談何容易？深受大流感之害而又“永不言敗的美國人做了一個有點瘋狂的實驗：

　　在波士頓灣的鹿島有一個海軍監獄，軍方招納了62名犯人參加一個流感疫苗的試驗項目，回報就就是赦免他們的罪行。具體操作時，醫生采集嚴重流感病人的上呼吸道分泌物噴入“志愿者”的口鼻眼，或者把一部分罪犯帶到醫院和患者近距離交談，甚至干脆命令病人對著他們臉猛咳五次。這個試驗的目的，是為了觀察研究流感癥狀發作的過程和機理，并為未來的疫苗研發奠定基礎。

　　不可思議的是，這62個人一個被傳染的都沒有，而主持人工傳染的醫生卻在后來的抗疫斗爭中撒手人寰了【2】。

　　這個謎的謎底，要等到90年之后才被一篇《美國科學院院報》的論文所揭開【3】。

　　2008年，美國威斯康星大學的日裔學者河岡義裕教授揭開了困惑人類百年的一個疑團：

　　和一般的季節性流感病毒相比，1918的毒株為何如此致命？

　　他的課題組仔細比較了1918大流感毒株的基因組和近年來流行的各種流感毒株。也許有人要問，一個已經絕跡90年的毒株，我們是怎樣知道它的基因序列的呢？這是一個機緣巧合的故事，我們之前曾用一篇回顧了那個歷史。原來是有探索精神的美國科學家獨探北極，深入不毛，在千年的凍土層中挖出了當年因流感死亡的因紐特人的僵尸，運用現代分子生物學的技術分別克隆了流感全部的八個基因，并把他們重新構建在一起，復活了這個近百年前的殺手。

　　他們用1918大流感株系的這八個基因，分別取代了低致病性季節流感株里的同源片段，然后一個一個地測試這些嵌合病毒在雪貂中致病性（雪貂是研究呼吸道病毒的動物模型，因為它們感冒的病理過程和人類很相似。目前新冠疫苗的很多前期動物實驗正是在雪貂中完成的）。

　　河岡義裕們把一個又一個基因移入低毒株系，但是這些嵌合毒株的本性在實驗動物中都基本不變，雪貂主要癥狀就是上呼吸道癥狀，咳嗽打噴嚏，和一般流感類似。直到1918株系的核酸合成酶和核酸包裝蛋白被轉入低毒模板后，它的致病性和深入能力忽然一下子增強了，雪貂不僅上呼吸道感染，還得了嚴重肺炎！

　　這個實驗揭示了，1918大流感毒株特別善于深入肺臟的特點是臨床災難的罪魁禍首，而它的核酸合成酶和核骨架蛋白就是其高致死率的分子根源。

　　此事 一個不能不談的余波是，由于河岡義裕的實驗是把低毒的季節性流感改 造成了高致病潛力的毒株。 這個研究引發了人們對病毒“功能增益性研究”（Gain of Function，GoF）的疑慮，造成了NIH對這類研究叫停了幾年。 在本次的新冠疫情中，病毒溯源中的陰謀論不斷，很大地程度都是來自這個被極大地妖魔化了的GoF，根子都出在河岡義裕揭示1918大流感致命之謎的實驗。

　　再回到1918大流感期間美國軍方用監獄罪犯做的那個瘋狂實驗。后世的推斷認為，這個倒霉實驗失敗的原因，原來是實驗設計者太急于求成，為了增加受試者感染的機會，他們找來的都是癥狀嚴重的晚期患者。而我們現在終于知道大流感毒株獨特的核酸合成酶和包裝蛋白，賦予了該病毒越過上呼吸道而深入感染肺泡的能力。也就是說，當年晚期的大流感患者，主要癥狀是病毒性肺炎，上呼吸道的病毒滴度其實已經很低了，所以咳嗽打噴嚏反而不怎么傳染了。一個困擾了人們長達快一個世紀的謎，終于被解開了”。

　　我們不知道大流感消失的原因，是不是由于突變而讓它在肺臟復制肆虐的能力變差，致病性變弱所致。但這的確是1918大流感和之后歷年里普通流感之間從量變到質變的節點。

　　現在，如果奧米克戎真的由于突變而從一個以肺臟為主要靶子的毒株變成了一個偏愛上呼吸道的病毒的話，那就類似于1918大流感毒株變成普通流感了。

　　我們期望新冠疫情也能夠照此劇本而收場。

　　就在完成本文的時候，又看到一個來自南非的大規模數據分析【4】。在南非奧米克戎的比例在兩個月內從3%急升到了98%， 所以他們的數據庫里有將近三萬的奧米克戎患者。綜合的分析發現奧米克戎攜帶者的惡化入院率的發生比（Odds）比老毒株低80%。

　　在寫完上面這句話之后，又一個好消息傳來，大家翹首以盼的，效果又好副作用又小的輝瑞抗新冠藥，蛋白酶抑制劑Paxlovid，得到了FDA的緊急授權應用于高風險人群，即將走入千家萬戶。

　　有了這些好消息，被新冠疫情折磨了兩年的世界人民有理由過一個稍微輕松一點的新年了。

　　當然，依然要注意防護，希望不要倒在黎明前最后的黑暗之中。

　　（圖片來自網絡）

　　參考資料：

　　【1】https://www.med.hku.hk/en/news/press/20211215-omicron-sars-cov-2-infection

　　【2】A Short History of Nearly Everything by Bill Bryson

　　【3】https://www.pnas.org/content/early/2008/12/29/0806959106

　　【4】https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.21.21268116v1

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