南華大學+復旦大學，這項醫學研究登上《Nature》

近日，國際頂級期刊《Nature》在線發表了南華大學衡陽醫學院1999級臨床醫學專業校友、復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授領銜的OTOF基因治療多中心臨床研究成果。南華大學附屬第二醫院耳鼻咽喉頭頸外科石大志主任醫師以及復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來、李華偉教授等為共同通訊作者，南華大學附屬第二醫院耳鼻咽喉頭頸外科黃志成主治醫師為共同作者。

該研究題為Multicentre gene therapy for OTOF-related deafness followed up to 2.5 years（OTOF耳聾基因治療多中心2.5年隨訪研究），研究了創新基因治療對OTOF基因突變所致DFNB9先天性耳聾長達2.5年的多中心隨訪結果，探索療效預判核心生物標志物，這是全球首個先天性耳聾基因治療臨床試驗，也是目前受試者最多、隨訪時間最長、年齡覆蓋最廣的臨床證據，系統證實了基因治療在各年齡段安全有效，發現了療效預判標志物，為先天性耳聾精準診療奠定全新臨床基礎。南華大學附屬第二醫院作為全國8家核心單位之一，深度參與此項里程碑式臨床研究，高質量完成了受試者招募、臨床干預、規范隨訪與數據采集，為研究的安全性、有效性驗證提供了關鍵臨床支撐，共同推動先天性耳聾基因治療邁向臨床推廣新階段。

DFNB9型耳聾由OTOF基因突變所致，表現為先天性雙側重度至完全感音神經性耳聾，嚴重影響患者語言發育與認知功能，全球尚無獲批治療藥物。此前，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授團隊通過多年努力，研發出OTOF耳聾基因治療藥物，于2022年開展全球首個先天性耳聾基因治療臨床試驗，成功恢復聾啞患者的聽力和言語，發表在頂級醫學期刊The Lancet，選為The Lancet封面導讀并獲同期國際專家點評；并于Nature Medicine等發表雙耳臨床治療結果。不過該單中心研究樣本量相對小，隨訪時間為半年到1年。

為突破這一臨床瓶頸，由復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院牽頭，聯合南華大學附屬第二醫院以及其他全國共8家單位，開展多中心臨床試驗，共納入42名0.8–32歲受試者，覆蓋嬰幼兒至成人，開展最長2.5年隨訪。

研究結果顯示，AAV-hOTOF基因治療90%受試者實現臨床意義的聽力恢復，聽力改善呈漸進、穩定提升趨勢：受試者聽覺腦干反應（ABR）的平均閾值從治療前的>97 dB nHL逐步改善至治療后2.5年時的42 dB nHL，多頻穩態誘發電位（ASSR）平均閾值從治療前的>96 dB nHL改善至2.5年時的44 dB nHL，行為測聽平均閾值從治療前的>96 dB HL改善至2.5年時的37 dB HL。在長期隨訪中，完成2.5年隨訪的受試者，聽力全部恢復至日常交談聲識別水平，57%可識別圖書館輕音，43%能聽見耳語。伴隨聽力恢復，受試者聽覺言語能力持續改善，噪聲環境下的言語識別能力進一步提高，受試者能更好地融入社交、學習與生活。該療法在成人受試者中同樣有效，3名成年受試者中2名實現聽力改善，證實了基因治療對成年耳聾患者的價值。

△治療有效受試者的ABR、ASSR及行為測聽平均閾值（隨訪至2.5年）

研究團隊通過深入分析，探究了影響OTOF基因治療效果的相關因素：年齡、基線畸變產物耳聲發射（DPOAE）引出情況和OTOF突變類型。研究發現，0.5–18歲未成年受試者的治療有效性以及聽力改善程度優于18歲以上受試者，其中0.5–3歲低齡兒童的治療有效率達100%，3–8歲兒童達92%，8–18歲青少年達60%。治療前基線DPOAE引出情況可預測治療效果。DPOAE是評估耳蝸外毛細胞功能的重要指標，基線時在更多頻率引出DPOAE的受試者，治療后聽力恢復效果更優，有望作為預測OTOF耳聾基因治療效果的重要生物標志物。攜帶雙等位基因非截短突變（NT/NT）的受試者，治療后行為測聽閾值優于攜帶截短突變（NT/T、T/T）的受試者，但不同突變類型的治療有效率無顯著差異（88%–94%），說明該療法對不同類型OTOF基因突變類型均適用。

△年齡、DPOAE及基因變異類型與治療效果關系

耳聾基因治療是近年來醫學界的重大突破，證實了我國學者的創新研發以及臨床試驗能力。該項目被評為“醫學界”2024年全球醫療界十大臨床突破、中國醫學科學院“中國2024年度重要醫學進展”。復旦大學舒易來教授榮獲第48屆美國耳鼻咽喉頭頸外科研究學會（ARO）國際“臨床科學創新獎”（亞洲首位）。我國學者牽頭，聯合來自中國、西班牙、英國、美國、韓國和德國等國家的專家，制定了全球首個遺傳性耳聾基因治療國際專家共識，引領推動基因治療領域的全球標準化發展。

南華大學附屬第二醫院耳鼻咽喉頭頸外科歷經四十余年發展，現已成為涵蓋耳科、鼻科、咽喉、頭頸及側顱底的完整學科體系，科室是國家中心耳內鏡外科培訓基地、全國首批耳鼻咽喉住院醫師規范化培訓專業基地、華南眩暈聯盟理事單位、湖南省耳鼻咽喉頭頸外科專科聯盟單位、湖南省耳鳴培訓基地、衡陽市醫學會耳鼻咽喉頭頸外科主委單位、市質量控制中心掛靠單位等。現有高級職稱10人，博士和碩士16人。該科室率先在湘南地區成功開展OTOF耳聾基因治療手術，在持續灌流耳內鏡外科技術、人工耳蝸植入、眩暈外科、鼻內鏡下修正手術、頸段氣管狹窄重建手術、良性陣發性位置性眩暈綜合治療、多元復合聲治療慢性原發性耳鳴及新生兒無創耳廓畸形矯正術等特色技術領域處于區域內領先地位。近年來主持或參與國家及省市級課題10余項，發表SCI等論文近30篇，主編教材3部，參編書籍6部。科室長期致力于耳聾精準診療，從藥物、手術、助聽設備、人工耳蝸植入到基因治療，為不同性質與程度的耳聾患者提供個體化方案。

此次作為核心分中心參與《Nature》研究，充分體現了南華大學附屬第二醫院耳鼻咽喉頭頸外科在耳科學、聽力學及基因治療臨床轉化領域的綜合實力。未來，科室將繼續秉承傳承與創新并重的理念，為患者提供更加精準、微創、前沿的醫療服務。

本研究的成功，實現了耳聾基因治療從“個案突破”到“多中心驗證、臨床普惠”的關鍵跨越，為全球OTOF相關耳聾患者帶來重獲聽力的希望。未來，南華大學附屬第二醫院耳鼻咽喉頭頸外科將繼續與各中心深度協同，持續推進耳聾基因治療的臨床轉化與應用，讓精準醫療惠及更多耳聾患者。

通訊員涂銘珊

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