二線已破局，一線正突圍：DLL3 靶向治療，能否按住小細胞肺癌這頭 “瘋獸”？

2026 年AACR 會議上，再鼎醫(yī)藥的 ZL-1310（Zoci）交出亮眼答卷:

這款靶向 DLL3 的 ADC 藥物，在小細胞肺癌（SCLC）后線治療中打出 “68%客觀緩解率、腦轉(zhuǎn)移患者CR高達25%”的戰(zhàn)績（1.6mg劑量組）。

更重磅的是，會議前后再鼎連落兩子，掀起全球 DLL3 聯(lián)合治療浪潮：

• 4月1日，牽手安進，啟動ZL-1310聯(lián)合塔拉妥單抗（全球首個獲批 DLL3-BiTE）的全球臨床，直擊廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）；

• 4月15日，再與勃林格殷格翰聯(lián)手，探索ZL-1310 + DLL3/CD3雙抗 obrixtamab，覆蓋低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌與ES-SCLC。

DLL3究竟是什么？為何全球巨頭爭相與再鼎 “組隊”？

答案藏在小細胞肺癌的絕境里，更藏在ADC+BiTE雙劍合璧的破局邏輯中。

1

”癌癥瘋獸”小細胞肺癌 (SCLC)：5 年生存率不足 7%

SCLC是肺癌里名副其實的“硬骨頭”。

雖然只占全部肺癌的 13%~17%，卻憑著生長快、轉(zhuǎn)移早、極易耐藥三大特點，成為最難對付的“癌癥瘋獸”。

作為侵襲性極強的肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，它有個讓人絕望的特點：對化療、放療一開始往往很敏感，但沒多久就耐藥，相當于剛看到希望就迅速陷入僵局。

也正因如此，患者整體生存期極短，5年生存率不足7%。

更無奈的是，治療選擇非常有限：早期靠手術(shù) + 放化療，晚期基本就是鉑類+ 依托泊苷化療，配上 PD-1/PD-L1 免疫治療輔助，可選擇的方案寥寥無幾。

化療的問題是“不分敵我”，殺癌細胞的同時也重創(chuàng)正常細胞，脫發(fā)、惡心、骨髓抑制等副作用強烈；一旦耐藥，更是直接面臨無藥可用的絕境。

免疫治療雖新，效果也相當有限：一線使用也僅能把總生存期延長2~4.5 個月，大部分患者在免疫維持治療期間依然會進展 [1-4]。

而最棘手的，還是腦轉(zhuǎn)移。

廣泛期小細胞肺癌整體中位生存期還能有12~13個月，可一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，mOS直接腰斬，只剩 5~8.7個月，現(xiàn)有方案幾乎束手無策。

就在這樣近乎絕望的臨床困境里，DLL3靶點的出現(xiàn)，終于讓人們看到了攻破這頭 “瘋獸” 的一線生機。

2

DLL3：小細胞肺癌的專屬 “紋身”，精準打擊的完美靶標

如果把難治的SCLC，比作藏在肺里的“頑固劫匪”，那么DLL3蛋白，就是這伙“劫匪”身上獨一無二的專屬“紋身” 。

研究發(fā)現(xiàn)，85%-96%的SCLC細胞表面會大量出現(xiàn)DLL3蛋白，而人體正常組織幾乎沒有這種蛋白。

這個“紋身”，讓DLL3成為理想的靶向目標：靶向DLL3的治療，就像給抗癌藥裝了“精準導航”，只鎖定帶DLL3“紋身”的癌細胞，專殺癌細胞、不傷正常細胞，既能提高治療效果，又能減少化療帶來的脫發(fā)、惡心等副作用，實現(xiàn)“高效又安全”的治療。

圍繞DLL3，全球藥企布局兩大核心武器：DLL3-BiTE（雙特異性T細胞銜接器）與DLL3-ADC（抗體偶聯(lián)藥物）。

這兩種藥各有優(yōu)勢、互補短板：BiTE擅長激活自身免疫力，ADC能直接強力殺傷癌細胞。

目前，兩種藥單獨使用，已在后線治療中幫晚期患者獲得了新希望；而它們聯(lián)合使用，更有望突破現(xiàn)有治療局限，改變SCLC一線治療現(xiàn)狀，讓更多患者活得更久、更有質(zhì)量。

3

DLL3-BiTE：搭橋的“偵查兵”，喚來 T 細胞殺腫瘤

DLL3-BiTE（雙特異性 T 細胞銜接器）是 “免疫橋梁”，它有兩只 “手”：一只抓DLL3（癌細胞），一只抓CD3（T細胞），強行把免疫 “特種兵” T 細胞拉到腫瘤身邊，貼身殺傷。

所以，BITE像是是古代的“斥候”，即偵查兵，真正殺敵，還得靠T細胞。

安進的塔拉妥單抗（IMDELLTRA，Tarlatamab）是首個獲美國FDA批準的DLL3 BITE，用于鉑類化療后進展的 ES-SCLC；

一項涵蓋7項臨床試驗、1247名患者的大型薈萃分析（Meta分析）表明，塔拉妥單抗的匯總客觀緩解率（ORR）為42%，二線患者中位 OS 從傳統(tǒng)化療的5.8-10個月，拉長至 13.2-25.3 個月，生存期翻2-3 倍 [1]。

當然，BITE并不完美，原因在于它并不能直接殺敵。而小細胞肺癌是典型“冷腫瘤”，腫瘤微環(huán)境中 T 細胞極少 —— 好比 “偵查兵找到了敵人，附近卻沒特種兵可召喚”。

橋搭得再好，橋那邊也得有T細胞，才能有殺傷力。

所以，BiTE這個“斥候”就算再厲害，找不到可調(diào)動的特種部隊，也是白搭。

4

DLL3-ADC：帶彈的 “精準特工”，AACR 數(shù)據(jù)震撼，腦轉(zhuǎn)移實現(xiàn)歷史性完全緩解

DLL3-ADC被形象地稱為生物導彈，結(jié)構(gòu)清晰分工明確：一端是精準導航（DLL3 抗體），中間是穩(wěn)定連接子，末端搭載“強效炸彈”（化療載荷）。它能精準識別并鉆入癌細胞內(nèi)部，釋放化療藥物直接“爆破” 腫瘤。

更強大的是自帶旁觀者效應，釋放的小分子可以向外擴散，即便部分癌細胞 DLL3 表達很低，也能被“濺射殺傷”，實現(xiàn)清場式殺瘤。

簡單說：DLL3-ADC 就是一名獨當一面的殺手特工，不用呼叫T細胞援軍，自己找上門、自己帶殺器、自己完成擊殺，還能一殺殺一窩。

再鼎的ZL-1310作為第二代DLL3-ADC，徹底解決了第一代藥物毒性過大的痛點，在2026 AACR年會上，它更是憑腦轉(zhuǎn)移療效直接刷新了整個領(lǐng)域的認知高度：

在 41 例可評估的廣泛期小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中，經(jīng)盲態(tài)獨立評審：

• 顱內(nèi)客觀緩解率ORR 達53.7%，疾病控制率DCR 68.3%

• 1.6mg/kg 劑量組顱內(nèi) ORR 高達 62.5%，其中完全緩解（CR）高達25%

• 關(guān)鍵亮點：未做放療的患者響應率反而更高，整體安全性優(yōu)良

值得特別強調(diào)的是：在SCLC二線治療里，單藥實現(xiàn)顱內(nèi)完全緩解極為罕見。

傳統(tǒng)化療幾乎做不到，PD-1/PD-L1抑制劑單獨使用也從未報道過顱內(nèi)CR，只有聯(lián)合腦部放療，才能達到約 24.5% 的顱內(nèi)完全緩解率[5]。

而 ZL-1310單藥就做到25%顱內(nèi)CR，療效堪稱突破性。

這一點在臨床上意義重大！

以往患者一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，為了控制顱內(nèi)病灶，必須做腦部放療，但一做放療就要暫停全身治療。

但小細胞肺癌生長極快、進展兇猛，一旦暫停全身治療，全身病灶很可能快速反撲，風險極高。

如今ZL-1310實現(xiàn)了顱內(nèi)、顱外病灶同時控制，不用為了腦部再強行中斷全身治療，

一箭雙雕，大幅降低臨床風險，給患者帶來更穩(wěn)定、更安全的獲益。

與此同時，ZL-1310 采用拓撲異構(gòu)酶I抑制劑作為載荷，安全性更可控，大部分治療相關(guān)不良反應級別輕微，真正做到強效且溫和。

5

雙劍合璧：ADC+BiTE聯(lián)用，從二線逆襲一線的核心邏輯

面對一個SCLC這頭“瘋獸”，DLL3-ADC效果再好，單藥也恐難完全突破耐藥與復發(fā)困局，但DLL3-BiTE聯(lián)用，卻可成為“王炸組合”：

1. 殺傷互補：ADC直接爆破腫瘤細胞，BiTE激活T細胞遠程清剿，形成“直接毒殺+免疫殺傷”立體打擊，覆蓋所有腫瘤細胞。

2. 克服耐藥：ADC先殺腫瘤、釋放抗原，為BiTE招募免疫細胞；BiTE彌補ADC無免疫記憶的缺陷，降低復發(fā)風險。

3. 突破腦轉(zhuǎn)移：ZL-1310顱內(nèi)活性強，與BiTE聯(lián)用可實現(xiàn)全身+顱內(nèi)療效雙提升，破解腦轉(zhuǎn)移難題。

因為二者機制互補，加之ZL-1310展現(xiàn)出明確臨床價值，所以安進、勃林格殷格翰等巨頭紛紛與再鼎合作探索聯(lián)合用藥。

同時，由于一線治療是SCLC的最佳黃金窗口，聯(lián)用方案前移可在腫瘤負荷低、免疫完好時充分壓制腫瘤，轉(zhuǎn)化為長期生存獲益。

基于上述邏輯，再鼎醫(yī)藥在繼續(xù)推進后線治療的同時，正著重于ZL-1310一線治療的聯(lián)用臨床試驗布局：

?Zoci聯(lián)合PD-L1±化療（一線治療），已經(jīng)在2025年啟動了Ⅰ期研究，并將基于最新數(shù)據(jù)在2026年推進至關(guān)鍵注冊性Ⅲ期研究。

?Zoci+Tarlatamab±PD-L1（全線治療，含一線治療）：即將進入Ⅰ期研究階段（與安進合作）。

一線治療是ZL-1310的關(guān)鍵突破方向，若臨床試驗效果明確，最早可在2026年Q4啟動聯(lián)合治療關(guān)鍵注冊研究。

所謂“危機”，就是在最危險的境遇里，往往藏著最值得期待的契機。小細胞肺癌的治療困境如是，DLL3靶向治療的突破亦如是。

結(jié)語

小細胞肺癌從來不是 “單打獨斗”能戰(zhàn)勝的，DLL3-ADC 與 BiTE 的聯(lián)用，是精準打擊+免疫激活的完美協(xié)同，更是中國創(chuàng)新藥從 “單點突破” 到 “全球引領(lǐng)” 的里程碑。

ZL-1310已在二線破局，如今聯(lián)合全球頂尖雙抗挺進一線，不僅是再鼎的新突破，更是千萬小細胞肺癌患者的希望：

當ADC的“導彈”遇上BiTE的“免疫軍團”，這頭肆虐多年的“癌癥瘋獸”，終于要被徹底按住了。

參考文獻：

1.Liu, S.V., et al.,Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab, Carboplatin, and Etoposide (IMpower133).Journal of Clinical Oncology, 2021.39(6): p. 619-630.

2.Paz-Ares, L., et al.,Durvalumab plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-labe l, phase 3 trial.The Lancet, 2019.394(10212): p. 1929-1939.

3.Cheng, Y., et al.,Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial.Jama, 2022.328(12): p. 1223-1232.

4.Wang, J., et al.,Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.The Lancet Oncology, 2022.23(6): p. 739-747.

5.Huang, L., et al.,PD-L1 inhibitors combined with whole brain radiotherapy in patients with small cell lung cancer brain metastases: Real-world evidence.Cancer Med, 2024.13(7): p. e7125.

（作者：張洪濤，筆名“一節(jié)生姜”，著有科普讀物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫(yī)學研究，也可以講最通俗的故事。本文僅作為醫(yī)學常識性科普，不作為任何醫(yī)療建議。若有不適，請盡快就醫(yī)，遵醫(yī)囑對癥治療）