FDA開綠燈批準的FIC新藥，國內(nèi)未獲批準

曾經(jīng)的全球FIC藥物，在國內(nèi)市場遭遇重大失利。

4 月 14 日，據(jù)NMPA官網(wǎng)，第一三共的Pexidartinib（鹽酸吡昔替尼）收到 “藥品通知件”。盡管具體原因尚未披露，但這意味著該藥未獲批準。

當(dāng)然，這一結(jié)果也算不得意外。畢竟，Pexidartinib之于患者獲益的確有改善，但風(fēng)險也不容忽視，此前在歐洲就已經(jīng)被EMA拒絕。而在國內(nèi)，已經(jīng)有療效和安全性更為突出的匹米替尼獲批上市。

某種程度上，Pexidartinib的遭遇也并非只是一款藥物的失利，更折射出一種時代的變化。

在國產(chǎn)創(chuàng)新藥不斷崛起、能夠為患者提供更優(yōu)選擇的當(dāng)下，國內(nèi)監(jiān)管部門對藥品審評審批的要求正越來越高。尤其是對于治療非致命性疾病的藥物來說，更需要具備顯著的綜合臨床獲益。

當(dāng)然，這也并非只是跨國藥企需要面對的挑戰(zhàn)，而是所有藥企都必須適應(yīng)的新規(guī)則。

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特殊時代的FIC

在申請國內(nèi)上市之前，pexidartinib已經(jīng)獲得FDA認可。

2019年8月2日，F(xiàn)DA批準pexidartinib作為首款且唯一一款用于治療存在癥狀的成人TGCT患者的藥物。

不過，其獲得FDA批準，很大程度上是得益于時間優(yōu)勢。

雖然腱鞘巨細胞瘤并不致命，但會嚴重影響患者的生活質(zhì)量。腱鞘巨細胞瘤是一種罕見的局部侵襲性腫瘤，主要由CSF-1基因過表達驅(qū)動。TGCT累及關(guān)節(jié)、滑囊和腱鞘的滑膜襯里，導(dǎo)致受累關(guān)節(jié)或肢體活動能力下降。

在其獲批之前，TGCT治療并沒有其他選擇。TGCT的標準治療方式為手術(shù)切除，但術(shù)后易復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)型、難治性或彌漫性TGCT患者的腫瘤可能包繞骨骼、肌腱、韌帶及關(guān)節(jié)其他結(jié)構(gòu)，難以切除或不適合通過手術(shù)改善。

對病情更嚴重的患者實施多次手術(shù)，還可能造成嚴重的關(guān)節(jié)損傷、嚴重的功能障礙及生活質(zhì)量下降，甚至可能需要截肢。

正是在這種迫切的臨床需求下，pexidartinib作為首個治療藥物的出現(xiàn)，帶給患者新的選擇，最終獲得了FDA批準。

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在國內(nèi)不夠用了

但事實上，Pexidartinib并不完美。

在國內(nèi)被拒之前，Pexidartinib在歐洲就遭遇了阻力。2020年，EMA對Pexidartinib的上市申請給出了不予批準的意見。

理由是，盡管研究中觀察到腫瘤縮小，但藥物對疼痛和關(guān)節(jié)功能等癥狀的改善幅度有限、持續(xù)性不夠明確，同時存在不可預(yù)測且可能危及生命的肝毒性風(fēng)險，因此認為其獲益不大于風(fēng)險。

確實如此。盡管Pexidartinib獲得了FDA批準，但相關(guān)爭議一直不小。

首先是有效性層面。Pexidartinib在III期臨床中的ORR為39%，但在疼痛改善方面未達到相較于安慰劑的統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。

其次是安全性。Pexidartinib存在引發(fā)嚴重甚至潛在致命肝損傷的風(fēng)險。在768名參與TURALIO臨床試驗的患者中，出現(xiàn)了兩例不可逆的膽汁淤積性肝損傷病例：一名患者因晚期癌癥合并持續(xù)性肝毒性死亡，另一名患者需接受肝移植。

因此，Pexidartinib雖獲批準上市，但由于嚴重肝毒性問題，在美國被加上黑框警告。

從臨床價值與患者需求匹配度來看，腱鞘巨細胞瘤適應(yīng)癥人群對藥物的訴求不僅在于腫瘤縮小，更包括疼痛緩解、關(guān)節(jié)功能改善等生活質(zhì)量提升。而Pexidartinib在核心癥狀改善上的不足，使其整體臨床獲益存在明顯短板。

再加上在同類靶點或適應(yīng)癥藥物中，和譽的匹米替尼這類療效與安全性更優(yōu)的產(chǎn)品已率先獲批，Pexidartinib在國內(nèi)被拒也就情有可原了。

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生存邏輯變了

對于Pexidartinib而言，國內(nèi)上市之路未能走通，代價無疑是慘重的。

相較于海外，中國的臨床需求更為迫切。TGCT在美國每年新發(fā)病例約1.4萬例，而在中國每年新發(fā)病例高達6萬例，是一片更值得挖掘的市場。

當(dāng)然，比起Pexidartinib這一款藥物的失利，更值得關(guān)注的是，這背后映射出的一個行業(yè)環(huán)境的變化：國內(nèi)創(chuàng)新藥的生存邏輯，已經(jīng)徹底改變。

早些年，由于國內(nèi)存在缺醫(yī)少藥的情況，且創(chuàng)新藥相關(guān)政策尚不完善，行業(yè)迫切需要解決藥物從無到有的問題，因此一些me too乃至me worse藥物也獲得了上市機會。

但現(xiàn)階段，中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)階段性完成由少到多、由小到大的蛻變。國產(chǎn)創(chuàng)新分子正加速涌現(xiàn)，對于產(chǎn)業(yè)格局的重塑力度遠超預(yù)期。

這也倒逼本土藥企從研發(fā)之初，就以更嚴苛的臨床試驗標準自我要求，方能在激烈競爭中贏得更大發(fā)展空間。

與此同時，部分企業(yè)試圖通過“投機取巧”設(shè)計臨床試驗以謀求快速上市的操作空間，正被持續(xù)壓縮。去年年底被拒絕批準的口服胰島素ORMD-0801，恰恰體現(xiàn)了這一趨勢。

如今，無論是海外藥企還是本土藥企，都必須適應(yīng)中國市場全新的行業(yè)時代。

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