比K藥更K藥，藏不住了

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聚焦高成長(zhǎng)公司，100000+投資菁英共同關(guān)注

Revolutions(RVMD）翻天了。其核心管線(xiàn)藥物daraxonrasib（RMC-6236）在RASolute 302三期臨床試驗(yàn)中，以13.2個(gè)月震撼了整個(gè)醫(yī)藥圈，HR達(dá)到了0.40（p<0.0001），將胰腺癌二線(xiàn)治療的生存基準(zhǔn)整整提升了近一倍。消息公布當(dāng)日，RVMD股價(jià)單日暴漲39%，收?qǐng)?bào)約134美元，無(wú)數(shù)分析師昨晚熬夜寫(xiě)點(diǎn)評(píng)，其銷(xiāo)售峰值已經(jīng)被給到了70億美金！

這是KRAS靶向治療領(lǐng)域的高光時(shí)刻，也是整個(gè)RAS抑制劑賽道歷史性的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

01

機(jī)制的幾次革命

RAS蛋白（包括KRAS、HRAS、NRAS）是調(diào)控細(xì)胞增殖與存活的核心分子開(kāi)關(guān)，作為GTPase在GDP結(jié)合的"關(guān)閉"（OFF）狀態(tài)和GTP結(jié)合的"激活"（ON）狀態(tài)之間循環(huán)切換。正常生理?xiàng)l件下，RAS的開(kāi)關(guān)由上游受體酪氨酸激酶（RTK）信號(hào)嚴(yán)格調(diào)控，GTP水解酶活性使RAS自動(dòng)回到OFF狀態(tài)。然而一旦發(fā)生點(diǎn)突變（最常見(jiàn)為第12位甘氨酸突變，如G12C、G12D、G12V等），RAS就會(huì)被"鎖定"在GTP結(jié)合的持續(xù)激活狀態(tài)，不斷驅(qū)動(dòng)MAPK/ERK和PI3K等下游增殖通路，成為眾多實(shí)體瘤最核心的致癌驅(qū)動(dòng)因素之一。

在所有實(shí)體瘤中，KRAS突變整體發(fā)生率約30%，尤其在胰腺癌（約90%）、結(jié)直腸癌（約40%）、非小細(xì)胞肺癌（約30%）中高度富集。KRAS此前的不可成藥性是老生常談的問(wèn)題，主要是因?yàn)槠涔饣牡鞍妆砻嫒狈晒┬》肿咏Y(jié)合的深疏水口袋。

而第一次機(jī)制革命，是kras g12c抑制劑的誕生。

2021年，的sotorasib作為全球首個(gè)獲批KRAS抑制劑，以共價(jià)方式結(jié)合KRAS G12C突變蛋白，引領(lǐng)了kras治療從0到1的革命。隨后，Mirati/BMS的adagrasib也獲批用于KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌。這兩款藥物的特點(diǎn)是都屬于"OFF-state"抑制劑，利用G12C突變引入的游離巰基，以共價(jià)鍵鎖住GDP結(jié)合狀態(tài)下的KRAS，阻止其重新激活。

然而，G12C特異性抑制劑存在幾個(gè)根本性局限。

1）作用機(jī)制依賴(lài)G12C突變引入的半胱氨酸殘基，對(duì)KRAS G12D、G12V、G12R等其他常見(jiàn)突變亞型完全無(wú)效，無(wú)法覆蓋胰腺癌最主要的突變譜（G12D約占45%、G12V約占32%）。

2）共價(jià)OFF-state機(jī)制要求藥物占據(jù)GDP結(jié)合型RAS，而腫瘤細(xì)胞中活化的GTP結(jié)合型RAS（ON狀態(tài)）正是信號(hào)傳導(dǎo)的主體，長(zhǎng)期療效受限。

3）耐藥機(jī)制多樣，包括RAS擴(kuò)增、下游MAPK通路活化繞過(guò)等，導(dǎo)致療效難以持久。

而針對(duì)G12D突變，禮來(lái)的MRTX1133等非共價(jià)小分子也屬于OFF-state抑制劑，由于G12D突變體具有更快的核苷酸交換速率，其在GDP狀態(tài)下的停留時(shí)間更短，大量RAS蛋白始終處于GTP激活狀態(tài)。

因此，OFF-state抑制劑在體內(nèi)的覆蓋率因此受到天然限制。

而RMC-6236的核心意義在于，引領(lǐng)了第二場(chǎng)范式革命——讓on state抑制劑站在了舞臺(tái)正中央。ON-state（活化態(tài)）抑制劑的核心邏輯在于：直接靶向RAS蛋白行使致癌功能的GTP結(jié)合狀態(tài)，而非等待其"歸位"至GDP結(jié)合的靜息態(tài)。這在機(jī)制上具有三大關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)。

1）覆蓋廣度的突破。ON-state抑制劑直接與活化態(tài)RAS結(jié)合，不依賴(lài)特定突變位點(diǎn)提供的特殊化學(xué)反應(yīng)基團(tuán)，因此理論上可以覆蓋所有使RAS處于持續(xù)激活狀態(tài)的突變亞型（G12C、G12D、G12V、G12R、G13D、Q61H等），真正實(shí)現(xiàn)"pan-RAS"抑制。

2）更深的通路抑制。腫瘤細(xì)胞中，突變型KRAS大部分時(shí)間處于GTP結(jié)合的激活態(tài)（尤其是GTP水解受損的突變體），ON-state抑制劑直接作用于功能狀態(tài)中的RAS蛋白，能夠更充分地抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)輸出，理論上獲得更深層的腫瘤應(yīng)答。

3）雙重抑制機(jī)制。部分ON-state抑制劑（包括RMC-6236）不僅能阻斷RAS與RAF等效應(yīng)因子的相互作用，還能通過(guò)特殊機(jī)制促進(jìn)GTP水解，主動(dòng)將RAS"推回"OFF狀態(tài)，形成雙重抑制效應(yīng)，潛在地減緩耐藥的產(chǎn)生。

RMC-6236還更不一樣，它不是一個(gè)普通的小分子抑制劑，而是一個(gè)分子膠。

RMC-6236本身并不直接與RAS蛋白高親和力結(jié)合，而是首先與胞內(nèi)伴侶蛋白親環(huán)素A（Cyclophilin A，CypA）結(jié)合，形成二元復(fù)合物（drug-CypA）。這一二元復(fù)合物通過(guò)重塑CypA表面，創(chuàng)造出一個(gè)針對(duì)活化態(tài)RAS蛋白的高親和力新構(gòu)象界面。隨后，drug-CypA與GTP結(jié)合的RAS(ON)結(jié)合，形成"藥物-CypA-RAS"三元復(fù)合物，從空間上阻斷RAS與下游效應(yīng)因子RAF的結(jié)合，切斷MAPK信號(hào)通路的激活。

這一三元復(fù)合物機(jī)制具有幾項(xiàng)突出優(yōu)勢(shì)。

1）天然蛋白參與放大親和力：CypA在細(xì)胞內(nèi)高度豐富表達(dá)，通過(guò)"協(xié)同結(jié)合"原理，三元復(fù)合物的整體穩(wěn)定性和RAS結(jié)合親和力遠(yuǎn)超單純的二元藥物-靶標(biāo)模式，使得在較低藥物濃度下即可實(shí)現(xiàn)有效占位。

2）多突變體覆蓋：RMC-6236對(duì)KRAS G12C、G12D、G12V、G12R、G13D，以及HRAS和NRAS的多種突變體均表現(xiàn)出抑制活性，是真正意義上的"pan-RAS(ON)"抑制劑。

3）雙重抑制機(jī)制：除物理阻斷RAS-RAF相互作用外，RMC-6236還能通過(guò)調(diào)控RAS的Switch II區(qū)構(gòu)象，促進(jìn)GTP水解，主動(dòng)將激活態(tài)RAS轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的GDP結(jié)合形式，實(shí)現(xiàn)獨(dú)特的"催化性"抑制。

4）口服生物利用度良好：300mg每日一次的給藥方案在臨床中展現(xiàn)了良好的PK/PD特征，靶點(diǎn)覆蓋持續(xù)。

在發(fā)表于Cancer Discovery的關(guān)鍵臨床前研究中，尤其值得關(guān)注的是，在KRAS G12D驅(qū)動(dòng)的胰腺癌PDX模型中，RMC-6236實(shí)現(xiàn)了顯著的腫瘤縮小，而現(xiàn)有的OFF-state G12D抑制劑在同樣模型中效果遠(yuǎn)不及預(yù)期，從臨床前數(shù)據(jù)層面直接奠定了daraxonrasib在胰腺癌領(lǐng)域的差異化定位。

02

臨床數(shù)據(jù)

RMC-6236的I期臨床試驗(yàn)在2023年ESMO年會(huì)公布初步數(shù)據(jù)，多名KRAS突變型胰腺癌患者實(shí)現(xiàn)部分緩解（PR），循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）中RAS突變等位基因頻率（VAF）出現(xiàn)早期且深度的下降，提示靶向覆蓋有效。

2025年ASCO GI會(huì)議公布更新數(shù)據(jù)顯示，在接受推薦二期劑量（RP2D，300mg QD）的59例二線(xiàn)胰腺癌患者中，KRAS G12X突變亞組（n=22）中位PFS達(dá)8.8個(gè)月，所有RAS突變亞組（n=37）中位PFS為8.5個(gè)月，客觀緩解率（ORR）分別為36%和27%，疾病控制率（DCR）高達(dá)91%和95%。這些單臂數(shù)據(jù)已經(jīng)遠(yuǎn)超歷史對(duì)照，F(xiàn)DA隨即授予daraxonrasib針對(duì)KRAS G12X突變mPDAC二線(xiàn)治療的突破性療法認(rèn)定（BTD）和孤兒藥認(rèn)定（ODD）。

而RASolute 302是一項(xiàng)全球多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照III期臨床試驗(yàn)，共入組約501例經(jīng)歷過(guò)一線(xiàn)含吉西他濱方案治療失敗的轉(zhuǎn)移性PDAC患者，1:1隨機(jī)分配至daraxonrasib組（300mg口服，每日一次）或研究者選擇的標(biāo)準(zhǔn)化療方案組。

雙主要終點(diǎn)：RAS G12突變?nèi)巳褐械腜FS和OS，以及全意向治療（ITT）人群中的PFS和OS作為關(guān)鍵次要終點(diǎn)。這是個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，它主要終點(diǎn)針對(duì)的仍然是G12C突變的人群，說(shuō)明試驗(yàn)設(shè)計(jì)其實(shí)是保守的，但沒(méi)想到在ITT人群里效果也這么好。

2026年4月13日，醫(yī)藥圈全體沸騰：試驗(yàn)在RAS G12突變?nèi)巳汉虸TT人群中均達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性，兩個(gè)共同主要終點(diǎn)以及所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)均獲滿(mǎn)足。整體ITT人群中，daraxonrasib中位OS為13.2個(gè)月，對(duì)照組僅6.7個(gè)月，HR=0.40（p<0.0001），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%。這是該適應(yīng)癥歷史上從未出現(xiàn)過(guò)的療效數(shù)字。PFS及ORR等次要終點(diǎn)數(shù)據(jù)將于2026年ASCO年會(huì)完整呈現(xiàn)。Daraxonrasib組安全性總體可控，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。消息公布后，RVMD股價(jià)當(dāng)日暴漲39%，收?qǐng)?bào)約134美元。

療效對(duì)比上：暴打過(guò)去的化療療法，直接翻倍。

在銷(xiāo)售峰值預(yù)測(cè)方面，瑞銀（UBS）在RASolute 302數(shù)據(jù)公布當(dāng)日（2026年4月13日）發(fā)布的第一時(shí)間研報(bào)中明確指出，其模型預(yù)測(cè)daraxonrasib概率調(diào)整后的全球峰值銷(xiāo)售額為60–70億美元（$6-7B probability-adjusted），僅PDAC適應(yīng)癥（含1線(xiàn)、2線(xiàn)及輔助治療）未經(jīng)概率調(diào)整的峰值銷(xiāo)售預(yù)測(cè)即高達(dá)70億美元（$7B unadjusted）12個(gè)月目標(biāo)價(jià)上調(diào)至145美元，Leerink Partners將RVMD目標(biāo)價(jià)上調(diào)至147美元，Jefferies上調(diào)至140美元，Oppenheimer則以150美元目標(biāo)價(jià)高呼daraxonrasib將顛覆胰腺癌治療格局，RVMD股價(jià)當(dāng)日單日暴漲39%。此外，Revolution Medicines已啟動(dòng)RASolute 303一線(xiàn)胰腺癌試驗(yàn)，將daraxonrasib的臨床布局延伸至一線(xiàn)治療全人群（含RAS野生型），進(jìn)一步擴(kuò)大潛在適應(yīng)癥邊界。

03

國(guó)內(nèi)的機(jī)會(huì)

RMC-6236的成功不僅是一家公司的勝利，更點(diǎn)燃了全球pan-RAS(ON)抑制劑賽道的激情，今日，加科思與勁方均迎來(lái)大漲。而兩個(gè)中國(guó)本土的重要分子——Erasca公司的ERAS-0015和勁方醫(yī)藥的GFH276——正在以各自不同的路徑追趕這場(chǎng)革命，在全球pan-RAS競(jìng)爭(zhēng)格局中占據(jù)了舉足輕重的位置。

Erasca的核心管線(xiàn)ERAS-0015是采用與RMC-6236相同三元復(fù)合物/分子膠水機(jī)制的新一代pan-RAS(ON)抑制劑，來(lái)自國(guó)內(nèi)的嘉越醫(yī)藥，已經(jīng)拿下了全球所有地區(qū)的權(quán)益。在2026年1月公布的早期臨床數(shù)據(jù)中，ERAS-0015在AURORAS-1一期劑量爬坡試驗(yàn)中，在最低8mg QD的極低劑量下即觀察到多名不同RAS突變類(lèi)型患者出現(xiàn)確認(rèn)及待確認(rèn)的部分緩解（PR），早期縮瘤信號(hào)極其明艷動(dòng)人，線(xiàn)性PK特征和良好的安全耐受性則不必多說(shuō)。

在臨床前層面，ERAS-0015相比RMC-6236展示出系統(tǒng)性的參數(shù)優(yōu)勢(shì)：對(duì)CypA的結(jié)合親和力約為RMC-6236的8至21倍，對(duì)RAS蛋白的細(xì)胞水平抑制效力約為其5倍，在體內(nèi)腫瘤模型中實(shí)現(xiàn)同等或更優(yōu)抗腫瘤活性所需劑量?jī)H為RMC-6236的約1/10至1/5。也就是說(shuō)，ERAS-0015有望在臨床中實(shí)現(xiàn)更寬的治療窗口。

Erasca目前打入了非常高的預(yù)期——其公司市值當(dāng)前已經(jīng)達(dá)到了45億美元。

ERAS-0015的一期單藥劑量擴(kuò)展數(shù)據(jù)（包含相關(guān)適應(yīng)癥療效信號(hào)）將于2026年上半年公布。是對(duì)管線(xiàn)質(zhì)量以及能否被順利收購(gòu)的重要驗(yàn)證。

勁方的GFH276同樣值得給出高預(yù)期，它是自身原研的口服pan-RAS(ON)抑制劑，同樣采用CypA分子膠水三元復(fù)合物機(jī)制。GFH276在2025年AACR年會(huì)上連續(xù)發(fā)布臨床前數(shù)據(jù)，引發(fā)廣泛關(guān)注，被業(yè)界視為全球臨床進(jìn)度最靠前的三大pan-RAS(ON)分子之一。

GFH276在臨床前研究中的核心數(shù)據(jù)同樣驚艷：在RAS突變細(xì)胞系中，GFH276對(duì)MAPK通路（pERK1/2）的抑制迅速且深度；在KRAS G12C、G12D、G12V突變及HRAS/NRAS突變的腫瘤模型中均展示出廣譜抗腫瘤活性；在多個(gè)KRAS突變體腫瘤異種移植模型中，GFH276以顯著低于RMC-6236的等效劑量實(shí)現(xiàn)了等效乃至更優(yōu)的腫瘤退縮，同時(shí)展現(xiàn)出優(yōu)越的跨種屬（小鼠/大鼠/犬）口服生物利用度（39%–113%），為后續(xù)臨床劑量選擇奠定了有利基礎(chǔ)。

此外，GFH276在激酶選擇性篩查和常規(guī)安全性評(píng)估中未見(jiàn)明顯脫靶效應(yīng)，臨床前數(shù)據(jù)綜合來(lái)看具備典型的"me-better"特征。

在臨床推進(jìn)方面，GFH276于2025年9月獲得NMPA臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，并已完成首例患者給藥，正式進(jìn)入I/II期臨床階段。這是國(guó)內(nèi)進(jìn)度最快的pan-RAS(ON)分子之一。

這是三者的對(duì)比：

04

勁方的機(jī)會(huì)和風(fēng)險(xiǎn)

GFH276的高商業(yè)價(jià)值不僅在于其臨床前數(shù)據(jù)的優(yōu)越性，更在于其所處的戰(zhàn)略生態(tài)位。勁方已經(jīng)在RAS賽道積累了成熟的license out—其KRAS G12D抑制劑GFH375（VS-7375）已授權(quán)給Verastem，成為國(guó)內(nèi)KRAS靶向藥出海的重要案例。此外，勁方與Verastem的戰(zhàn)略合作延伸至多個(gè)RAS靶向項(xiàng)目，顯示出國(guó)際合作伙伴對(duì)勁方RAS平臺(tái)能力的高度認(rèn)可。

不過(guò)有個(gè)很大的風(fēng)險(xiǎn)，Verastem在與勁方簽署B(yǎng)D協(xié)議時(shí)候，有對(duì)勁方其它兩個(gè)早期分子的排他性期權(quán)，具體哪兩個(gè)分子沒(méi)有披露。也就是說(shuō)，可能GFH276就是其中之一，未來(lái)可能GFH276在讀出臨床I期數(shù)據(jù)后，被Verastem給截胡了。而Verastem給的錢(qián)非常之少，首付款合計(jì)約1150萬(wàn)美元，三個(gè)項(xiàng)目全部行權(quán)的潛在總交易規(guī)?？蛇_(dá)6.255億美元（不含特許權(quán)使用費(fèi)）。

到底GFH276是否包括在排他性選擇權(quán)內(nèi)？目前是一個(gè)賠率很大的謎題。如果是，那么這么好的分子被這么低的價(jià)格授權(quán)出去，總歸是有些浪費(fèi)的。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)方面，RAS突變型實(shí)體瘤患者基數(shù)龐大自不必多說(shuō)，胰腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌患者數(shù)量居全球前列，GFH276若成功推進(jìn)至關(guān)鍵期臨床，同樣具備獨(dú)立建立國(guó)內(nèi)重磅炸彈的潛力。勁方極有可能以較高的首付款實(shí)現(xiàn)GFH276的license-out，值得敲入BD預(yù)期。

結(jié)語(yǔ)：十年飲冰，難涼熱血。RMC-6236三期數(shù)據(jù)的成功，是KRAS靶點(diǎn)三十年來(lái)一點(diǎn)一滴的積累，才有了今天峰值被打到50億刀以上的重磅炸彈。

而"癌王"這個(gè)此前解不開(kāi)的死局，如今總算迎來(lái)了它真正的破局者。但是否之后ERAS-0015或者GFH276會(huì)有更好的結(jié)果，我們拭目以待。

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