藥品污染控制策略(CCS)中氣流流型相關要求及理解

在制藥無菌生產過程中，氣流流型作為藥品污染控制策略(CCS)的核心組成部分，是保障潔凈區環境潔凈度、防范微生物與微粒污染、確保產品質量安全的關鍵環節。

藥品污染控制策略(CCS)對氣流流型的設計、監測、回顧及協同管控提出了明確要求，直接指導制藥企業質量驗證工作的開展。本文結合藥品污染控制策略(CCS)中與氣流流型相關的條例，對相關要求進行全面解讀，明確實操重點與管控邏輯，為企業規范落實氣流流型管控、提升污染控制有效性提供支撐。

【Ocean One 氣流流型檢測儀現場實測】

一、CCS中氣流流型相關條例原文

（一）廠房設施設計階段

1. 潔凈區空調系統是否有足夠的自凈能力？單向流系統是否有足夠的氣流可視化研究？

2. 以物理隔離為例，作為污染控制最有效的措施之一，其設計應貫穿于產品生產的全流程，包括已清洗與未清洗物品的隔離、產品與周圍環境的隔離等，但從污染控制策略的理念出發，需要設計的點遠不止于此，空調系統的配套能力、物理隔離內部及表面的清潔消毒、人流/物流的匹配性和便捷性等等，都應該給予充分且合理的評估，對于隔離器，還需對其生物凈化程序、自動化程度、首過空氣對產品的保護、人員操作對首過空氣的影響、隔離器和隔離手套的完整性、物料轉入/轉出隔離器的操作設計、隔離器與其背景環境之間的壓差設計等予以考慮，保證接觸到產品的空氣均是首過空氣，且隔離器內部不會受其背景環境或物料的影響。

3. 不同潔凈級別之間是否建立合理的壓差梯度以防止污染？是否有足夠的措施確保氣流不會從潔凈級別低的區域吹向潔凈級別高的區域？是否依據產品暴露、操作間功能等方面對操作間的關鍵性作出充分的設計和評估？

4. 對于RABS，是否設置延展單向流？其背景環境是否為B級？對于隔離器，開放式隔離器和封閉式隔離器的隔離等級有所不同，其背景環境的選擇是否依具體風險而定？

（二）廠房設施日常監測階段

1. 單向流系統的高效過濾器完整性及風速需定期測定，另外，潔凈區的溫度和相對濕度在污染控制策略中也需要進行闡明，不適宜的溫濕度不僅會造成不必要的人員活動增加，導致人體釋放的顆粒數變多，而且還會為微生物的滋生提供環境。

2. 單向流系統的風速測定頻次如何？在工作區域能否提供0.36-0.54m/s（指導值）范圍內的均勻風速？若不能，是否有足夠的評估，如結合氣流可視化研究等？

（三）廠房設施定期回顧階段

1. A級區單向流的氣流可視化研究是否定期回顧、更新？其頻次如何？定期回顧、更新時是否與風速測定相關聯？

（四）設備設計階段

1. 設備設計除需考慮設備自身外，還要考慮不同設備之間、設備與廠房設施之間的連接和匹配性，例如不同設備之間傳送帶的設計、不同設備的聯動操作、設備與廠房設施之間的連接與密合等，避免因配合不當造成的污染風險。

2. RABS或隔離器內部的設備構造和人員操作是否可避免隔離手套的過度拉伸？

（五）環境監測性能確認及周期性再確認階段

1. 落實已批準的環境控制措施是實施EMPQ的先決條件，包括但不限于已完成區域分級、已建立人流物流、已建立與分級區適配的更衣流程、已建立清潔消毒流程；HAVC完成確認，自凈測試已完成，微生物和粒子取樣和測試流程已建立及完成所有參與EMPQ人員的培訓等。

（六）環境監測持續評估階段

1. 環境監測數據應當定期進行回顧和分析，以識別任何系統產生的不良趨勢。定期的數據回顧分析有助于證明工藝穩定性和評估整體環境控制效果，包括回顧風險評估和環境監測方案的適用性與持續更新。考慮運用控制圖或統計分析等方法進行此類分析。

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二、氣流流型相關要求解讀

氣流流型是制藥生產潔凈區污染控制的核心環節，直接決定了潔凈環境的穩定性和產品的污染防控效果。結合CCS控制策略相關要求，在實際工作中，需圍繞氣流流型的設計、監測、回顧全流程開展驗證工作，確保其符合GMP要求及產品生產的污染控制需求，以下結合CCS控制策略原文要求，從實際驗證角度進行解讀。

（一）設計階段：氣流流型的“源頭把控”，核心是“合理布局、有效隔離”

法規中多次強調氣流流型在廠房設施和設備設計階段的重要性，這也是我們驗證工作的首要關注點。首先，單向流系統的氣流可視化研究是設計驗證的關鍵，很多企業容易忽略這一點，其實氣流可視化（比如煙霧測試）能直觀呈現氣流的流動路徑、是否存在渦流、死角，這直接關系到潔凈區的自凈能力和污染防控效果——如果氣流存在死角，污染物就會在該區域積聚，無法被及時排出，進而污染產品。我們在設計驗證時，必須要求企業提供完整的氣流可視化研究報告，確認單向流的覆蓋范圍、流動方向符合設計要求，尤其是A級區，必須確保氣流均勻覆蓋整個操作區域，無明顯渦流。

其次，壓差梯度是氣流流型合理的基礎，原文明確要求“確保氣流不會從潔凈級別低的區域吹向潔凈級別高的區域”，這一點在驗證中是硬性指標。我們在實際工作中，會重點核查不同潔凈級別（如A/B、B/C、C/D級）之間的壓差設置，通常要求壓差不低于10Pa，同時通過監測確認，即使在人員頻繁進出、門開啟等極端情況下，壓差仍能保持穩定，避免低級別區域的污染物通過氣流倒灌進入高級別區域。比如在無菌灌裝區（A級），其背景環境為B級，我們會驗證B級區與A級區的壓差梯度，確保A級區為正壓，氣流從A級區流向B級區，防止B級區的微生物、微粒進入A級區污染產品。

另外，隔離器、RABS的氣流流型設計的驗證重點的是“首過空氣保護”。法規中要求“保證接觸到產品的空氣均是首過空氣”，這就意味著我們在驗證時，要確認隔離器內部的氣流是新鮮的、未被污染的，不會受到背景環境或物料轉移的影響。比如對于RABS，需要驗證其延展單向流的設置是否合理，背景環境是否為B級，確保延展單向流能有效覆蓋產品暴露區域，阻擋背景環境的污染物；對于隔離器，要驗證其與背景環境的壓差設計、氣流循環方式，確保隔離器內部氣流穩定，不會因人員操作、物料轉入轉出導致氣流紊亂，進而影響產品無菌性。

（二）日常監測階段：氣流流型的“動態管控”，核心是“穩定達標、及時預警”

氣流流型不是設計完成后就一勞永逸的，日常監測是確保其持續有效的關鍵，這也是質量驗證人員日常巡檢、監測的核心工作之一。法規要求“單向流系統的高效過濾器完整性及風速需定期測定”，這里要注意，高效過濾器的完整性直接影響氣流的潔凈度，一旦過濾器破損，會導致外界污染物直接進入潔凈區，破壞氣流流型；而風速則決定了氣流的自凈能力和覆蓋效果，法規給出的0.36-0.54m/s指導值，是我們驗證的核心標準——如果風速過低，氣流無法及時帶走污染物，自凈時間會延長，污染風險增加；如果風速過高，不僅會增加能耗，還可能導致物料飛濺、人員操作不便，甚至影響產品質量。

在實際監測中，我們會定期對單向流系統的風速進行多點測定，確保工作區域的風速均勻，符合指導值要求；同時，定期進行高效過濾器完整性測試（如PAO測試），確認過濾器無破損、無泄漏。另外，法規提到“不適宜的溫濕度會導致人體釋放的顆粒數變多，為微生物滋生提供環境”，這一點容易被忽視，其實溫濕度會間接影響氣流流型的穩定性——溫濕度異常會導致氣流密度變化，進而引發氣流紊亂，同時增加污染物的產生，因此我們在監測氣流流型的同時，也會同步監測溫濕度，確保其控制在規定范圍內，為氣流流型穩定提供保障。

（三）定期回顧階段：氣流流型的“持續優化”，核心是“動態更新、匹配工藝”

法規要求“A級區單向流的氣流可視化研究需定期回顧、更新，且與風速測定相關聯”，這一點體現了污染控制“持續改進”的理念，也是質量驗證工作的重要環節。在實際工作中，會要求企業每年度對氣流可視化研究進行回顧，結合日常風速監測數據、環境監測數據、工藝變更情況，評估氣流流型是否仍能滿足污染控制需求。比如，當生產工藝發生變更（如新增設備、調整操作流程）時，可能會影響氣流的流動路徑，導致氣流死角出現，此時就需要重新開展氣流可視化研究，調整氣流流型設計，確保其與變更后的工藝匹配。

另外，定期回顧還需結合設備維護、清潔消毒等情況，比如設備維護后，可能會改變設備與廠房設施的連接方式，進而影響氣流流型，我們會通過回顧氣流可視化數據、風速監測數據，確認維護后的氣流流型是否穩定，若存在異常，及時要求企業采取糾正措施，確保氣流流型持續符合要求。

（四）設備匹配與環境監測：氣流流型的“協同保障”，核心是“避免干擾、全面覆蓋”

法規提到“設備設計需考慮與廠房設施的連接和匹配性，避免因配合不當造成污染風險”，這一點在氣流流型驗證中非常關鍵。比如，不同設備之間的傳送帶設計、設備與墻面、地面的密合度，都會影響氣流的流動——如果設備與墻面之間存在縫隙，會形成氣流死角；如果傳送帶設計不合理，會導致氣流紊亂，污染物積聚。我們在驗證時，會重點核查設備布局與氣流流型的匹配性，要求設備布局不會阻擋氣流流動，設備與廠房設施的連接無縫隙，避免因設備干擾導致氣流流型失效。

同時，氣流流型的有效性還需要通過環境監測來驗證，法規中環境監測性能確認（EMPQ）、趨勢分析等要求，其實都是對氣流流型效果的間接驗證。比如，通過監測潔凈區的粒子數、微生物數，若出現異常趨勢，會首先排查氣流流型是否存在問題——是否存在氣流死角、風速是否達標、壓差是否穩定，進而判斷氣流流型是否能有效控制污染。另外，在環境恢復階段（如設備維修、環境破壞后），會要求企業重新監測氣流流型相關指標（如風速、壓差），結合環境監測數據，確認氣流流型恢復正常后，方可恢復生產，避免因氣流流型異常導致產品污染。

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三、總結

氣流流型的控制貫穿于制藥生產的全流程，從設計、監測到定期回顧，每一個環節都與產品質量密切相關。作為質量驗證人員，核心職責就是通過科學的驗證方法，確認氣流流型的設計合理、運行穩定、持續有效，確保其能有效阻擋微生物、微粒等污染物進入產品生產區域，保障產品質量安全。在實際工作中，需嚴格按照法規要求，重點關注單向流系統的氣流可視化、風速、壓差等關鍵指標，結合設備布局、工藝變更、環境監測等情況，動態評估氣流流型的有效性，及時發現問題、解決問題，推動污染控制策略的持續優化，為藥品生產提供可靠的環境保障。