Biotech整大活，搞出個FIC

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歌禮最近又整了個新活。

4月7日，歌禮制藥發(fā)布自愿公告：口服GLP-1R激動劑ASC30和口服胰淀素受體激動劑ASC39固定劑量復方制劑ASC30_39 FDC進行臨床開發(fā)，預計將在2026Q3向美國FDA遞交IND。

這么早期的事件，事情有趣程度在哪里呢？

不出意外的話，ASC30_39 FDC將成為 全球首個進入臨床的口服GLP-1/胰淀素復方制劑。

早前 諾和諾德 全球首款GLP-1激動劑與胰淀素類似物復方制劑CagriSema的三期結(jié)果令市場失望，賽道熱度有所消退，如今 歌禮制藥繼續(xù)加碼這個賽道，耐人尋味。

01

全球競爭格局出乎意料

GLP-1和胰淀素的復方、雙靶激動劑的全球研發(fā)格局幾乎是出乎意料的好。

諾和諾德應該是“GLP-1+胰淀素”這一路徑最忠實的粉絲，一款復方注射劑CagriSema、一款單分子口服雙激動劑（GLP-1R/amylinR）Amycretin都在臨床三期階段。

自諾和諾德 CagriSema和 Amycretin之后，處于臨床早中期的雙靶、復方制劑幾乎空白，跟進諾和諾德最快是 Zealand Pharma的 Petrelintide+ 司美格魯肽聯(lián)合療法，但非復方制劑 。

如果說未來有可能在口服復方制劑快速跟進歌禮的公司，碩迪生物（GPCR）是最有可能的，目前其 口服GLP-1R激動劑Aleniglipron準備進入臨床三期，口服小分子胰淀素受體激動劑ACCG-2671剛剛開啟臨床一期，未來有概率開發(fā)FDC。

目前歌禮制藥復方制劑 ASC30_39 FDC的組合， ASC30準備進入臨床三期，而ASC39并未開展臨床試驗，應該在臨床前。

開發(fā)FDC的難點在哪里呢？

FDC開發(fā)策略本質(zhì)上是配方?jīng)Q策，原則上 擁有口服 GLP-1R 激動劑和口服胰淀素受體激動劑的公司都可以進行開發(fā)，但最大難點之一可能是藥代動力學（PK）相容性，涵蓋吸收部位一致性、血藥濃度Tmax、半衰期比率等。

02

Petrelintide、CagriSema低于預期，Novo的Amycretin能飯否？

無論是諾和諾德的CagriSema還是Zealand的Petrelintide展現(xiàn)最新臨床數(shù)據(jù)，并沒有達到市場預期，這讓胰淀素這個曾經(jīng)的大熱賽道蒙塵。

那么，真的是胰淀素這個靶點的問題嗎？

先說CagriSema，在頭對頭非劣效REDEFINE 4研究數(shù)據(jù)發(fā)布前，諾和預期管理和參照過往的替爾泊肽數(shù)據(jù)，大家預期錨定點普遍是CagriSema達到25%左右的減重效果（84周），最終只有23%出頭，導致試驗未達到非劣效結(jié)論。

如今看來，很可能是復方制劑策略導致兩個藥物組合發(fā)揮受限。

無論是GLP-1R激動、胰淀素受體激動機制均通過胃排空減慢來實現(xiàn)減重目標，兩條通路疊加不可避免發(fā)生惡心、嘔吐等GI副作用疊buff，REDEFINE 1研究中CagriSema用藥達到最高劑量的患者顯著低于司美格魯肽（70.2%）、cagrilintide單藥（82.5%），僅有57.3%，這也是CagriSema被認為未達到25%減重療效的重要原因。

而GLP-1/胰淀素雙激動劑Amycretin可以說是諾和諾德唯一一張三期臨床逆天改命的王牌，其分別在60mg SC和50mg BID兩項二期臨床中取得36周減重24.3%、12周減重13.1%，有望成為“最強減重分子”，但安全性值得關(guān)注。

Petrelintide問題不僅是Zealand的BIC預期管理翻車，更值得重視的可能是分子效能存在的瓶頸。

早在Petrelintide的1b MAD研究中，高劑量組已經(jīng)呈現(xiàn)明顯的平臺效應，4.8 mg組和9.0 mg組患者在16周的減重幅度分別為8.6%、8.3%，減重幅度幾乎相同。也正是因為在16周能得到這樣的減重幅度結(jié)果，也讓市場預期在更長隨訪（如42周）能取得至少15-20%的減重結(jié)果。

事實上再二期臨床中，盡管42周內(nèi)體重呈持續(xù)下降趨勢，但僅從16周的8.6%到42周的10.7%，26周僅額外減重2.1個百分點，體重下降速度明顯減緩，接近平臺期。

這樣的結(jié)果，雖然Petrelintide展現(xiàn)出了超級好的安全性，但療效滑落入第二梯隊，單藥直接失去了競爭力，未來要靠安全性差異化優(yōu)勢。

這個時候禮來可能就有話說了（腦補）：不是胰淀素賽道不行，而是你們菜。

Eloralintide最新公布的二期臨床數(shù)據(jù)顯示，9mg組48周減重20.1%（6mg組減重17.6%），并且48周時未達到平臺期（意味著有望創(chuàng)造更好的減重效果），是潛在的BIC。

2025年12月Eloralintide已啟動首個三期臨床ENLIGHTEN-2，同時禮來也在用Eloralintide與替爾泊肽進行聯(lián)合療法探索。（想想就有點恐怖）

目前來看，Petrelintide、CagriSema的低于市場預期更可能是復方策略和部分分子本身的問題，胰淀素賽道的想象力仍在。

03

AC39能行嗎？

基于復方策略的特點，兩個組成復方的分子除了得“實力過硬”外，從 CagriSema的經(jīng)驗也能夠汲取到，兩條通路的安全性疊加導致的最高劑量達成率和停藥率儼然是個重要的問題。

歌禮制藥的ASC30在過去已有臨床數(shù)據(jù)中證明了自己，無論是13周經(jīng)安慰劑調(diào)整后的7.7%體重減輕幅度，還是安全性數(shù)據(jù)中患者較低的嘔吐率都展示出其BIC潛質(zhì)，當然同樣需要進一步大三期樣本驗證。

或許市場更多的疑問可能是，AC39能行嗎？

這里必須提到禮來 Eloralintide為什么能比諾和諾德 cagrilintide和Zealand的 Petrelintide做出差異化。

CTR（降鈣素受體）激活觸發(fā)額外的惡心/嘔吐GI毒性（獨立于 AMY1R 的飽腹機制），限制了有效劑量的可用窗口。Eloralintide通過選擇性規(guī)避CTR，使患者能耐受更高的AMY1R激動劑量。

ASC39更像是“小分子口服化Eloralintide”，盡管一個是小分子一個是多肽，同樣選擇了增強AMY1R選擇性、同時壓低CTR活性的設計方式，從臨床前數(shù)據(jù)（hAMY1R/hCTR）比值看，ASC39的策略是通過小分子藥物特性貼近Eloralintide的療效安全性數(shù)據(jù)，不追求長效化，立足復方+口服依從性。

Jefferies提供的數(shù)據(jù)顯示，在一項DIO大鼠研究中，ASC39口服劑型的療效與Eloralintide相當。經(jīng)校正安慰劑效應后，ASC39和Eloralintide均顯示出顯著的體重下降效果，分別為6.6%和5.6%。

另外歌禮最新公告也提到， ASC30_39 FDC片在一項頭對頭犬研究中，關(guān)鍵參數(shù)與ASC30和ASC39在各自單藥療法中觀察到的一致，初步展示這個復方的PK屬性。

結(jié)語：如此一來，禮來的E loralintide未來的三期臨床和與替爾泊肽的聯(lián)用臨床可以視為對歌禮 ASC30與 ASC39聯(lián)用或復方制劑的先行映射，一旦E loralintide成藥，歌禮的ASC39可能成為BD的香餑餑。

行不行先不說，人家至少先邁出了先行的第一步。

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