Nat Rev Gastroenterol Hepatol?|?腸道微生物不只是“菌”，更是“酶庫”：菌源酶如何重塑宿主代謝健康

近年來，腸道微生物組研究熱度持續攀升。從最初聚焦于“菌群組成的變化情況”，到如今深入探究“這些菌發揮作用的具體機制”，微生物研究正逐步從描述性研究邁向機制性研究，從關聯性研究轉向因果性研究。在這一轉變進程中，一個愈發受到關注的核心問題是： 真正影響宿主代謝健康與疾病發生發展的，究竟是菌本身，還是菌所攜帶和表達的“酶”？

2026年4月7 日，北京大學姜長濤團隊于Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology發表綜述文章The microbiome regulates host metabolic health and diseases through microbial enzymes，系統總結了腸道菌源酶在宿主代謝健康與疾病中的關鍵作用，并進一步探討了菌源酶的發現策略以及未來臨床轉化方向。文章指出， 菌源酶是連接腸道菌群與宿主生理功能的重要分子紐帶，也是精準干預腸道微生態、開發新型治療策略的關鍵切入點 。

若將腸道菌群視為一座復雜的化學工廠，那么菌源酶則是其中真正的“生產線”與“調度員”。它們對營養物質進行分解與利用，對膽汁酸、氨基酸、多糖以及藥物分子進行修飾，合成短鏈脂肪酸、次級代謝物以及多種具備信號傳導功能的小分子，進而對宿主的能量平衡、糖脂代謝、炎癥狀態產生影響，甚至決定疾病的發生以及治療響應。本綜述以腸道菌源酶為研究切入點，展示了“菌群研究”從描述性關聯研究，發展至機制化、可操作、可轉化的新階段。

1. 菌源酶在宿主代謝健康中的作用：腸道中的“隱形代謝工廠”

為何“菌源酶”值得深入探討？一個重要原因在于，單純基于菌群組成的研究雖積累了大量數據，但常面臨個體差異顯著、功能冗余性強、因果關系難以明確等問題。不同個體的腸道內，可能存在不同的菌群，然而它們卻能執行相似的生化功能。也就是說，真正決定宿主代謝表型的，未必是某一種菌群數量的增減，而可能是某類關鍵酶活性的改變。

在宿主與腸道微生物共同維持的穩態與失衡的動態變化過程中，代謝物（包括微生物自身合成的代謝物以及微生物與宿主共同代謝產生的代謝物）介導了一系列宿主的生理及病理生理變化。腸道菌源酶作為代謝物產生與轉化的核心功能執行者，能夠調控這些代謝變化，進而影響宿主健康。文章從菌源酶參與的生理活性小分子代謝、營養與能量物質代謝、臨床藥物代謝、菌源因子合成四個方面，闡述了菌源酶參與的物質代謝在宿主健康中的關鍵作用。在菌源酶參與的這些物質代謝過程中，存在一類特殊的菌源酶：菌源宿主同工酶。它們與宿主酶具有相同的功能，能夠“模擬”甚至“補充”宿主代謝過程，從而直接參與人體生理調控，目前已經發現菌源DPP4、NicX等在介導西格列汀等臨床藥物響應性、降解腸道尼古丁蓄積等方面發揮重要作用，是糖尿病、MASH、心衰等疾病的重要靶點。

2. 如何高效挖掘菌源酶 暗物質

質譜與測序技術的發展極大地推動了代謝組學和基因組數據的積累，產生了前所未有的信息量。酶在將遺傳信息轉化為代謝物等生物化學信息的過程中發揮著關鍵作用。如何有效發現和表征這些腸道菌源酶，對于深入理解宿主—微生物群相互作用至關重要。在技術層面，菌源酶研究正迎來新的工具變革。本文從酶活性、序列相似性、結構特征和人工智能驅動的新方法等角度，總結了當前挖掘和鑒定腸道菌源酶的策略。傳統方法上，功能酶的鑒定依賴于活性追蹤、分離純化和序列比對，效率相對較低。隨著多組學分析、結構生物學和人工智能的發展，研究者已開始借助深度學習和 AlphaFold 類工具，加速從海量微生物基因中篩選潛在功能酶。綜述中提及的 AI 輔助酶挖掘工作，正彰顯出這一方向的巨大潛力。未來，誰能更迅速地從復雜菌群中鎖定關鍵酶、解析其底物譜和生理效應，誰就將在微生態精準治療領域占據先發優勢。

3. 臨床應用：從臨床治療的異質性到精準干預靶點

腸道菌群介導臨床治療的異質性已獲得廣泛認可，而菌源酶的活性在此過程中發揮著關鍵作用。關于如何將這些菌源酶的機制研究應用于臨床，作者提出，圍繞菌源酶的干預策略，或許比單純的補菌或去菌更為精準。本文對腸道菌源酶在精準醫學中的臨床應用、腸道菌源酶制劑的發展、工程益生菌的進展以及腸道菌源酶小分子藥物的靶向性展開了探討。值得關注的是，本文并非僅局限于基礎機制層面，而是著重強調“可轉化性”。一方面，可開發小分子抑制劑或激動劑，特異性地調控某些關鍵菌源酶，而無需對整個菌群生態造成大幅破壞；另一方面，也可通過工程菌設計，使微生物定向表達有益酶，用于代謝病、炎癥性疾病乃至腫瘤的干預。這種從“調菌”向“調酶”的思路轉變，代表了下一階段微生態治療的一個重要方向。

4. 菌源酶的未來方向

腸道微生物群擁有一個遠大于人類宿主的基因庫，其中蘊含著豐富的菌源酶庫，諸多酶尚未得到深入研究。這些微生物衍生的菌源酶在介導宿主—微生物相互作用中起著至關重要的作用，并積極參與調節生理和病理生理過程。在未來較長時期內，以菌源酶為核心的研究將成為腸道菌群研究的重要指導準則。

在未來的研究中，本文指出：1. 需深入探究腸道菌源酶的基本生物學功能：菌源酶研究需綜合考量宿主和腸道微生物群兩個方面，剖析菌源酶如何影響宿主功能及其對微生物自身的影響。2. 需明確腸道菌源酶在藥物—疾病網絡中的作用：菌源酶可介導疾病的發生與發展，是重要的疾病靶點；當前，部分現有藥物作用于腸道菌群，同時菌源酶亦可對藥物進行代謝。3. 需探索腸道菌源酶研究的新方法與新策略：未來研究應積極考慮機器學習、人工智能等新方法。然而，菌源酶研究的核心在于酶的活性，因此新的發現必須通過活性分析加以驗證。

未來的微生態醫學領域，競爭的關鍵或許不再僅僅是“菌株資源”，而是對“菌源酶功能”的解析與利用能力。 深度破譯這套酶驅動的代謝語言，將成為通往下一代精準醫學路徑中的核心基石。

https://www.nature.com/articles/s41575-026-01195-8

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