《食品科學》：陜西理工大學燕飛副教授、曲東副教授：酒精相關性肝病的發病機制及其營養干預研究進展

隨著社會經濟的發展，飲酒人群不斷增加，酒精濫用、酒精依賴和酒精中毒已成為全球日益突出的公共衛生問題。酒精消費量的持續增長，導致相關疾病負擔和死亡率大幅攀升。世界衛生組織（WHO）報告指出，全球約有7 500萬 人受酒精相關疾病影響，每年約300萬 人因此死亡，占所有死亡人數的5.3%。酒精相關性肝病（ALD）是由長期大量飲酒引起的肝臟疾病，它涵蓋酒精性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝細胞癌等病理階段。Manthey等研究顯示，1990—2017年，全球成人人均酒精年消費量從5.9 L增加到6.5 L，預計到2030年將達到7.6 L，預示ALD患者人數會進一步增加。此外，WHO數據顯示，歐洲的人均酒精消費量呈下降趨勢，從2005年的12.3 L降至2016年的9.8 L。相比之下，中國同期的人均酒精消費量從4.1 L迅速增至7.2 L，增幅高達75%。另一方面，中國ALD的患病率已達4.5%，與美國的6.2%及歐洲國家6%的水平相當，并顯著高于日本（1.56%～2.34%）。這表明中國正面臨較為嚴重的ALD疾病負擔。因此，積極推進ALD的預防與早期干預，對減輕醫療系統壓力及提升整體公眾健康水平具有重要意義。

ALD的發病機制復雜，涉及氧化應激、免疫穩態失衡、程序性細胞死亡、線粒體功能障礙、內質網應激（ERS）以及腸-肝軸穩態失調等。這一復雜性致使ALD的干預和治療面臨顯著挑戰。ALD的治療方法主要包括戒酒、營養干預、藥物治療和肝移植。戒酒是治療ALD的基礎，但長期飲酒者往往存在酒精依賴，戒酒依從性較差。藥物治療方面，糖皮質激素和抗氧化劑（如N-乙酰半胱氨酸）常被用于緩解酒精性肝炎（AH）的炎癥反應和氧化損傷，但其療效有限且副作用明顯。例如，糖皮質激素可能增加感染風險，抗氧化劑在臨床實踐中的效果尚未得到充分驗證。此外，針對肝纖維化和肝硬化的特異性藥物目前仍處于研發階段，尚未取得顯著突破。因此，現有治療策略存在療效有限、副作用明顯等局限性。在ALD的營養干預方面，《酒精性肝病防治指南》強調，ALD患者需在戒酒的基礎上接受全面營養支持，推薦采用高蛋白、低脂飲食，并補充維生素和微量元素。酒精性肝硬化患者應重點補充蛋白質與提高熱量的攝入；對于重癥AH患者，建議每日夜間加餐（約700 kcal/d），以預防肌肉萎縮并增加骨骼肌容量。此外，膳食多酚、多糖、生物活性肽（BPs）和ω-3多不飽和脂肪酸等在ALD動物模型中顯示出良好的干預潛力。這些活性成分可通過抑制氧化應激、減輕炎癥反應、調節腸道菌群、修復腸屏障功能以及改善程序性細胞死亡等多種機制，延緩ALD的疾病進展。

基于此，陜西理工大學生物科學與工程學院的付佳音、燕飛*、曲東*等系統綜述ALD的發病機制及其關鍵營養干預物質的作用靶點，旨在為營養干預ALD提供理論支撐與臨床轉化依據。

01

乙醇代謝

乙醇攝入人體后，只有少量被口腔和食道吸收，大部分在胃（22%）和腸道（75%）中吸收，未被吸收的乙醇由糞便排出。吸收后的乙醇主要經血液循環運送至肝臟代謝（圖1），肝臟通過3 種酶促途徑氧化代謝乙醇，包括乙醇脫氫酶（ADH）、微粒體乙醇氧化系統（MEOS）和過氧化氫酶（CAT）。該代謝過程會導致活性氧（ROS）水平升高以及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）比值降低。其中，ADH（ADH1A、ADH1B、ADH1C、ADH4）在乙醇代謝中起主導作用。ADH首先將乙醇氧化成毒性物質乙醛，然后被乙醛脫氫酶（ALDH）進一步氧化為乙酸鹽。人類ALDH有19 種，其中ALDH1A1、ALDH1B1和ALDH2與乙醛代謝最相關。MEOS中細胞色素P450 2E1酶（CYP2E1）催化乙醇的效率比ADH慢，但與乙醇的結合能力卻高出ADH 10 倍。CYP2E1代謝乙醇的過程可激活分子氧并消耗還原型輔酶II（NADPH），產生大量ROS。而CAT雖然也可以代謝乙醇，但肝臟中的CAT在乙醇代謝過程中并不顯著。此外，乙醇還可以通過非氧化途徑進行代謝。少量乙醇通過不同的酶與各種內源性代謝物非氧化偶聯進行代謝。例如，乙醇與脂肪酸（FA）酯化生成脂肪酸乙酯（FAEE）；磷脂酰膽堿（PC）中的膽堿可以被乙醇取代，產生磷脂酰乙醇胺（PEth），這是一項高度敏感的血液測試乙醇攝入量指標。此外，乙醇與葡萄糖醛酸和硫酸鹽結合會分別產生乙基葡萄糖醛酸苷（EtG）和硫酸乙酯（EtS）。

02

ALD的發病機制

2.1 氧化應激

氧化應激是ALD發生發展的重要因素之一。乙醇代謝會產生ROS，包括超氧陰離子自由基、過氧化氫和羥自由基等。ROS大量積累會導致氧化還原平衡破壞，引起氧化應激損傷和脂質過氧化障礙等。ROS可以與DNA、蛋白質和脂質相互作用，導致細胞功能和代謝功能紊亂。ROS還會改變谷胱甘肽（GSH）轉運蛋白的功能，引起線粒體GSH減少和氧化磷酸化酶失活，導致線粒體形狀不規則，線粒體蛋白質合成減少，以及抑制ATP的產生。此外，ROS會消耗超氧化物歧化酶（SOD）、GSH、CAT、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶，促進丙二醛（MDA）和4-羥基壬烯醛（4-HNE）等脂質過氧化產物的產生。MDA和4-HNE可與DNA堿基反應形成DNA加合物，形成向外的DNA環，這些相互作用會促進細胞凋亡和細胞壞死，導致ALD的發生發展。另一方面，乙醛可與GSH結合，抑制過氧化氫的清除能力，從而加劇氧化應激和脂質過氧化。乙醛能夠直接激活固醇調節元件結合蛋白-1c（SREBP-1c）的轉錄活性，從而促進脂肪酸的合成，導致肝細胞內脂肪酸的積累。此外，乙醛還能使過氧化物酶體增殖物活化受體α（PPARα）失活，導致脂肪酸氧化過程受到抑制，進一步加劇了肝臟脂質沉積。

2.2 免疫反應

乙醇會誘導許多炎癥細胞因子和趨化因子的產生。臨床研究表明，ALD患者肝臟和血液中的白細胞介素（IL）-1β、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）和巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）水平顯著升高。乙醇代謝產生的ROS也會導致IL-1β和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的產生，這些細胞因子可激活自然殺傷T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞產生免疫反應。庫普佛細胞（KCs）釋放的ROS也會導致Toll樣蛋白受體4（TLR4）/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/核因子κB（NF-κB）軸激活，產生TNF-α、IL-6、IL-18等炎癥細胞因子，從而引起肝臟炎癥。乙醇介導的氧化應激可導致肝細胞損傷和死亡，并釋放多種炎癥介質，如細胞因子、趨化因子和損傷相關分子模式（DAMPs）。這些介質能夠激活免疫反應，引發肝臟炎癥。DAMPs可被TLR和NOD樣受體（NLRs）識別，激活先天免疫相關的炎癥通路，同時增強細胞因子、趨化因子和黏附分子的表達。

2.3 線粒體損傷

線粒體是細胞內細胞器，它除了可以產生ATP之外，還參與許多重要的生理功能，包括新陳代謝調節、細胞死亡、細胞鈣穩態、氧化還原和細胞信號傳導等。遺傳氧化代謝產物乙醛能夠與線粒體中的蛋白質和DNA形成加合物，從而導致線粒體功能障礙。研究表明，線粒體功能障礙會釋放細胞色素c（Cyt c）和線粒體DNA（mtDNA）等凋亡因子誘發細胞凋亡和炎癥反應，從而加劇ALD的發生發展。另一方面，乙醇代謝產生的ROS會攻擊線粒體細胞膜上的多不飽和脂肪酸，引發脂質過氧化反應，產生MDA和4-HNE等脂質過氧化產物。這些產物的積累會導致線粒體膜的流動性和通透性發生改變，進而破壞線粒體膜結構的完整性。線粒體膜結構的破壞會干擾電子傳遞鏈的功能和抑制氧化磷酸化過程，導致ATP的合成量減少。過氧化物酶體增殖受體γ輔激活因子α（PGC-1α）是線粒體能量代謝的關鍵調節因子，能夠促進線粒體的生成和功能，提高細胞的抗氧化能力。研究表明，乙醇會抑制PGC-1α基因和蛋白的表達，從而下調SOD、CAT和GSH-Px等ROS清除酶的表達，增強線粒體氧化應激。Luo Qihan等研究證明，促進PGC-1α和去乙酰化酶Sirtuin 3的表達可減輕乙醇誘導的小鼠肝損傷。另有研究發現，乙醇非氧化代謝產物也可對線粒體膜造成損害。例如FAEEs會破壞線粒體膜的穩定性，破壞呼吸鏈中的電子流動并抑制氧化磷酸化，造成線粒體功能障礙。

2.4 ERS

內質網是從核膜延伸而來的膜成分的結構，也是蛋白質折疊的樞紐。在肝臟中，乙醇引起的氧化應激會阻礙蛋白質的折疊和修飾，從而導致ERS。ERS會進一步激活未折疊蛋白反應（UPR），UPR的激活主要取決于3 種途徑：肌醇需求酶1（IRE1）、激活轉錄因子6（ATF6）和蛋白激酶RNA樣內質網激酶（PERK）。UPR的激活可通過減少蛋白質翻譯、增加蛋白質折疊酶的表達和促進蛋白質降解緩解ER應激。然而，長期飲酒會加劇ERS，持續的ERS會降低UPR的適應能力，從而導致細胞凋亡。在嚴重的ERS下，UPR的激活可促進脂肪生成、減少脂肪酸氧化以及干擾脂蛋白和低密度脂蛋白的分泌從而促進脂肪肝的發生發展。研究表明，UPR的激活是ALD的特征之一，這與乙醇代謝產生的ROS和乙醇引起的線粒體損傷有關。此外，乙醇引起的ERS可增加干擾素調節因子3（IRF3）的表達，從而促進與B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2）和Bcl-2相關X蛋白（BAX）的相互作用，導致肝細胞凋亡并加劇ALD。綜上所述，乙醇能導致持續的ERS，引起適應不良的UPR激活，從而促進ALD的發展。因此，抑制UPR的激活可能是治療ALD的新途徑。

2.5 細胞凋亡

外源性凋亡通路通常由死亡受體（DR）的配體激活，包括TNF、Fas配體（FASL）和TNF相關凋亡誘導配體。內源性凋亡則由Bcl-2家族成員調控，可介導線粒體外膜通透化、Cyt c的釋放和天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶（Caspase）激活。Francis等研究表明，乙醇可通過微小RNA-21（miR-21）誘導FASL和DR5的表達，從而激活外源性凋亡通路，加劇ALD的發展。近期研究發現，視黃酸誘導基因I（RIG-I）可激活IRF3介導的凋亡通路，即RLR誘導的IRF3介導的細胞凋亡途徑（RIPA）。在RIPA中，IRF3經線性泛素鏈組裝復合物介導發生線性泛素化而被激活，隨后與BAX相互作用，最終引發細胞凋亡。Petrasek等研究證實，IRF3的激活會加重乙醇誘導的肝細胞凋亡，并引發繼發性炎癥反應，從而加速ALD的進程。此外，肝臟單核細胞/巨噬細胞的凋亡在調節肝臟穩態中也發揮著重要作用。Wan Jinhong等研究揭示，M2型KCs釋放的IL-10能夠促使M1型KCs發生凋亡，進而減輕乙醇引起的炎癥反應和肝細胞損傷。綜上所述，針對凋亡DR途徑進行干預有望成為預防乙醇誘導肝損傷的一種潛在策略。

2.6 壞死性凋亡

壞死性凋亡是一種程序性細胞死亡過程，可由受體相互作用蛋白激酶（RIPK）1、RIPK3和混合譜系激酶結構域樣蛋白（MLKL）進行調控。RIPK1磷酸化可導致RIPK3激活，進而使MLKL的結構改變，導致細胞膜完整性遭到破壞和細胞內K+外流，最終導致壞死性細胞凋亡。研究表明，在長期飼喂乙醇的小鼠肝臟以及ALD患者的肝活檢樣本中，RIPK3的表達水平顯著增加。抑制RIPK1可以減少乙醇誘導的炎癥基因表達和中性粒細胞募集。Zhou Yin等證實，活性保肝成分四甲基吡嗪可抑制乙醇引起的RIPK1/RIPK3激活和MLKL磷酸化，并通過減輕壞死性凋亡發揮抗ALD的作用。MLKL不僅參與壞死性凋亡的調控，還與細胞功能的調控密切相關。Wu Xiaoqin等通過骨髓移植實驗發現，MLKL缺失可通過影響肝免疫細胞穩態和巨噬細胞吞噬能力預防乙醇誘導的肝脂肪變性和炎癥。MLKL介導的壞死性凋亡與肝纖維化也密切相關。研究表明，MLKL缺失可減少肝細胞壞死性凋亡和抑制肝星狀細胞的活化，從而阻礙肝纖維化的進展。Zhang Bichen等研究發現，O-乙酰氨基葡萄糖轉移酶可通過抑制RIPK3和MLKL的表達緩解乙醇引起的肝細胞壞死性凋亡及肝纖維化程度。以上研究結果表明，靶向RIPK1-RIPK3-MLKL軸抑制壞死性凋亡可能成為未來治療ALD的有效途徑。

2.7 細胞焦亡

細胞焦亡是一種由焦孔素（GSDM）介導的炎癥性細胞死亡形式，其主要特征為細胞腫脹和滲透性裂解，可導致細胞膜發生破裂并釋放出細胞內容物。在細胞焦亡的經典途徑中，細胞內的模式識別受體能夠識別病原體相關分子模式（PAMPs）和DAMPs，從而激活NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3），并使其與前體半胱天冬酶1（pro-caspase-1）和凋亡相關斑點樣蛋白結合，形成炎性小體。這一過程會導致Caspase-1被激活，進一步裂解Gasdermin D引發細胞膜穿孔，促使IL-18和IL-1β釋放，最終導致細胞焦亡。而在非經典通路中，內毒素脂多糖（LPS）通過激活caspase-4/5/11并裂解氣體素D誘發細胞焦亡。在ALD動物模型中，來自腸道的LPS、肽聚糖和受損肝細胞的尿酸、ATP都能誘導炎癥級聯反應并參與炎性小體介導的細胞焦亡。Kai Jun等研究表明，千層紙素A可促進PGC-1α/線粒體融合蛋白2信號傳導，降低ROS積累，抑制NLRP3炎性小體的激活和阻斷經典的Caspase-1依賴性細胞焦亡途徑，從而緩解乙醇誘導的肝細胞損傷。另一項研究表明，來自肝臟巨噬細胞的嘌呤可以通過嘌呤能受體P2X7調節NLRP3炎性小體的激活，對干預ALD的進展具有積極的影響，可成為未來ALD治療的新靶點。

2.8 自噬

細胞自噬是真核細胞利用溶酶體等細胞器降解受損、衰老的細胞器，以及蛋白質等物質的過程。它在維持細胞和生物體穩態平衡方面發揮著至關重要的作用。體內和體外實驗表明，急性乙醇攝入可刺激肝細胞自噬，這一結果與CYP2E1通路的激活和ROS的產生相關。此外，急性乙醇攝入可通過磷酸酶及張力蛋白同源物誘導的蛋白激酶1（PINK1）/帕金蛋白（Parkin）/微管相關蛋白輕鏈3（LC3）通路觸發肝細胞中的2型線粒體自噬。在ALD患者中，肝細胞可以通過自噬選擇性地清除乙醇代謝產生的ROS，以及脂質過氧化產物和受損的線粒體，從而減少肝細胞損傷。因此，急性乙醇攝入會誘導肝細胞發生保護性自噬，從而防止氧化應激和脂肪變性。然而，長期飲酒會逐漸抑制自噬進程。例如，長期飲酒可抑制轉錄因子EB表達，同時增加哺乳動物雷帕霉素（mTOR）的活性，從而抑制自噬。此外，長期飲酒可抑制泛醇-細胞色素c還原酶核心蛋白II通路，并通過下調單磷酸腺苷激活的蛋白激酶基因的表達抑制線粒體自噬活性。Kim等研究發現，乙醇會激活肝臟芳香烴受體（AHR），并通過蛋白磷酸酶2調節亞基Bbeita促進AMP活化蛋白激酶α亞基（AMPKα）磷酸化，從而抑制自噬和引起線粒體功能障礙。Babuta等研究表明，乙醇攝入可上調miR-155水平，進而降低肝臟溶酶體相關膜蛋白1和2的表達，致使溶酶體的自噬功能受損以及自噬通量降低。此外，乙醇還通過抑制自噬加速肝細胞衰老。Lu Chunfeng等研究表明，在乙醇誘導的小鼠模型中，鋅指蛋白281（，ZNF281）的表達顯著上調。ZNF281能夠抑制己糖激酶2（HK2）的表達，并通過HK2-PINK1/Parkin通路減少線粒體自噬，從而促進肝細胞衰老。因此，長期飲酒會阻礙肝細胞的自噬過程，加劇ALD的發生發展。

2.9 補體

補體系統是人體免疫防御的關鍵組成部分，在抗微生物感染、傷口愈合及清除炎癥損傷產物中發揮至關重要的作用。補體激活可分為3 個途徑：經典途徑（CP）、替代途徑（AP）和凝集素途徑（LP）。CP可由抗原-抗體復合物結合C1（含C1q、C1r、C1s）激活。LP雖然在功能上與CP相似，但其激活方式不同。LP通過凝集素或纖膠凝蛋白識別病原體表面碳水化合物配體而激活。AP由血漿C3自發低水平水解啟動，涉及B因子、D因子和備解素。3 條途徑最終匯合于末端途徑，形成C3和C5轉化酶，最終形成膜攻擊復合物。研究發現，補體與ALD的發生發展密切相關。乙醇可激活肝臟凋亡細胞上的補體第一成分q亞基（C1q），而C1q蛋白表達增加與脂肪變性相關，可促進小鼠肝臟脂肪變性。ALD動物模型研究表明，缺乏C3或C5的小鼠能抵抗乙醇誘導的肝損傷，而缺乏補體調節因子CD55的小鼠會加劇肝損傷。Zhong Fudi等研究表明，補體受體2通過抑制C3激活可顯著減輕乙醇引起的小鼠炎癥和肝脂肪變性。相反，AP通過增強因子D（CFD）活性保護小鼠免受乙醇誘導的炎癥和肝損傷。這些結果表明，雖然CP激活可能加劇酒精性肝損傷，但特定途徑的激活對緩解ALD具有積極作用。臨床研究顯示，ALD患者血漿C3a水平與其脂肪肝和肝細胞損傷相關。此外，中重度AH患者血漿中的C4b、C4d、CFD、CFI、C5和可溶性膜攻擊復合物（sC5b9）等補體成分可有效區分健康對照與AH患者；其中，CFI和sC5b9水平與AH患者90 d死亡率呈負相關。綜上所述，補體系統在ALD中的作用復雜，其具體機制仍需深入探究?，F有數據提示補體成分具有作為AH患者診斷和預后指標的潛力。

2.10 鐵死亡

鐵對生物的生長發育具有重要作用（圖2），可參與DNA生物合成、氧氣運輸和細胞能量產生。鐵死亡是一種鐵依賴性的調節性細胞死亡形式，該過程是由鐵離子通過芬頓反應產生ROS，并誘導脂質過氧化引起的。過量飲酒可誘導氧化應激，促進促紅細胞生成素生成，進而抑制鐵調素表達。同時，乙醇上調轉鐵蛋白受體（TfR）表達，促進肝細胞對鐵的吸收，導致肝臟鐵過載。這一過程進一步加劇氧化應激，造成肝細胞內ROS過度積累，導致GPX4失活，最終引發脂質過氧化和細胞死亡。鑒于ROS與脂質過氧化在鐵死亡中的核心作用，尋找能夠同時抑制脂質代謝紊亂和鐵依賴性細胞死亡的靶點是干預ALD發生發展的有效途徑。Liu Jingjing等研究發現，乙醇會抑制共濟蛋白表達，導致小鼠和肝母細胞瘤細胞系HepG2細胞出現脂質過氧化和鐵死亡?；謴驮摰鞍妆磉_則能降低細胞對鐵死亡的易感性，從而減輕了乙醇誘導的肝損傷。研究表明，晚期糖基化終產物受體（RAGE）在ALD的發展中也起著關鍵作用，抑制RAGE的表達可緩解乙醇誘導的肝臟氧化應激和炎癥，以及改善肝臟鐵代謝。此外，miR-214在ALD中作為鐵死亡的新型調節因子，可通過轉錄激活鐵死亡驅動基因促進ALD的進展。在ALD的進展過程中，鐵死亡還可通過腸-肝軸和肝臟-脂肪軸發揮作用。Zhou Zhou等研究表明，磷脂酸磷酸水解酶1過表達會加劇乙醇誘導的脂肪變性和肝輕度纖維化。這種損傷與肝鐵過載、脂質過氧化相關，并且是由GPX4非依賴性機制介導的。腸道沉寂信息調節因子1（SIRT1）同樣是乙醇誘導肝臟鐵代謝紊亂和鐵死亡所必需的。該通路由脂質運載蛋白2（LCN2）/血清淀粉樣蛋白A1（SAA1）軸進行調控，最終通過GPX4非依賴性機制加劇ALD。綜上所述，鐵死亡通過在肝臟與脂肪組織、腸道等器官間相互作用，從而抑制肝臟鐵死亡信號通路對干預ALD的進展。

2.11 腸-肝軸介導的ALD

腸-肝軸是指腸道及其微生物群與肝臟之間的雙向關系。這種關系通過門靜脈建立，腸源性產物可運送到肝臟，同時肝臟也通過膽汁和抗體反饋到腸道。因此，腸-肝軸在ALD的發病機制中具有重要作用。腸道微生物群由腸道細菌、真菌和病毒組成。其中腸道細菌主要由厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、梭桿菌門和疣微菌門組成，且厚壁菌門和擬桿菌門占腸道細菌的90%左右。在門水平上，ALD患者的疣微菌門、變形菌門、放線菌門和梭桿菌門相對豐度增加，而擬桿菌門相對豐度降低。其中，變形菌門已被確定為反映疾病進展的重要特征微生物之一。擬桿菌門則可參與人體結腸中的多種代謝過程，包括促進膳食纖維消化、含氮化合物的利用，以及膽汁酸和類固醇的生物轉化。在屬水平上，普雷沃菌屬、腸球菌屬、擬桿菌屬、鏈球菌屬、葡萄球菌屬和埃希-志賀菌屬的相對豐度增加，而瘤胃球菌屬、雙歧桿菌屬、嗜黏蛋白阿克曼氏菌屬、乳酸桿菌屬、顫螺菌屬和肽球菌屬的相對豐度降低。長期飲酒可引發腸源性炎癥，抑制緊密連接蛋白的表達，進而破壞腸道屏障，導致腸道通透性增加。受損的腸道屏障會使腸道來源的PAMPs（LPS、鞭毛蛋白、肽聚糖）易位到肝臟。其中，LPS是革蘭氏陰性菌細胞壁的組成成分，乙醇會導致腸道菌群紊亂，增加LPS的水平。LPS可與肝臟巨噬細胞膜上的TLR4結合，并通過TLR4/髓樣分化蛋白（MyD88）/NF-κB信號通路產生TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥細胞因子，加劇肝臟炎癥。此外，乙醇引起的腸道細菌紊亂還通過影響其代謝物的變化促進ALD的發展，如膽汁酸、色氨酸和短鏈脂肪酸（SCFAs）等。初級膽汁酸由肝臟合成后分泌至膽管，部分經重吸收返回門靜脈并循環利用，剩余部分則在腸道微生物群作用下轉化為次級膽汁酸。研究表明，酒精性肝硬化患者的血清脫氧膽酸（DCA）水平升高。此外，ALD導致的DCA水平增加可誘導M1巨噬細胞極化，并通過毒蕈堿型乙酰膽堿受體M2亞型（M2-mAchR）/TLR2通路促使炎性細胞因子產生增加，進而推動腸道與肝臟的炎癥進程。

吲哚-3-乙酸（IAA）是腸道細菌代謝色氨酸產生的重要代謝產物，乙醇引起腸道菌群失調，導致ALD患者體內IAA水平降低。IAA具有激活芳烴受體并調節IL-22表達的能力，這與再生胰島衍生蛋白3γ（Reg3g）表達密切相關。Reg3g能為腸道提供防御屏障，抵御腸道病原體入侵，同時維持腸道生態系統的穩定。Reg3g缺乏會加劇腸道細菌過度生長及細菌易位，從而加速酒精性脂肪肝向AH的病理轉變。

SCFAs主要由乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽組成，由腸道細菌代謝膳食纖維產生。SCFAs可促進腸道緊密連接蛋白表達與抗菌肽分泌，增強腸道屏障功能，抵御腸道病原體入侵。此外，SCFAs還通過抑制G蛋白偶聯受體109A（GPR109A）激活NF-κB發揮抗炎特性，從而保護腸道免受炎癥損傷。因此，ALD中SCFAs的減少也可能促進腸道通透性和炎癥反應，進一步加劇ALD的進展。除了上述代謝產物外，腸道細菌還會產生細菌外毒素，如糞腸球菌產生的溶細胞素可加劇ALD。臨床結果表明，溶細胞素與AH的嚴重程度和死亡率密切相關。

與腸道細菌相比，真菌菌群在腸道微生物中占比較低，只占腸道微生物總數的0.1%左右。研究表明，乙醇會減少腸道中真菌的多樣性，增加有害真菌念珠菌屬的豐度，降低有益真菌附球菌屬、半乳糖菌屬和德巴利酵母菌屬豐度。β-葡聚糖作為腸道真菌的重要產物，能夠激活肝臟KCs上的c型凝集素結構域家族7成員A（CLEC7A），促進IL-1β分泌，導致肝損傷。此外，真菌衍生的代謝物也被證明與ALD的進展密切相關。其中，念珠菌溶血素作為白色念珠菌分泌的毒性肽類物質，可直接誘導肝細胞凋亡，從而加速ALD的病程發展。進一步研究表明，該溶血素的活性水平與AH患者的疾病嚴重程度及臨床死亡率相關。另一方面，白色念珠菌還通過激活特異性輔助性T細胞17（Th17）分泌IL-17，進而激活KCs上的白細胞介素-17受體A亞基（IL-17RA）信號通路，從而推動ALD的進展。

2020年，科學家首次系統地描述了AH患者的腸道病毒組特征，表現為埃希菌屬、腸桿菌屬和腸球菌噬菌體，以及細小病毒科和皰疹病毒科的豐度顯著增加。其中葡萄球菌噬菌體和皰疹病毒科相對豐度的增加與ALD的嚴重程度和死亡率相關。此外，Yurlov等研究表明，ALD患者的糞便樣本中皰疹病毒6和皰疹病毒8的水平較高，這類病毒可歸類為EB病毒。EB病毒可引起肝臟炎癥，但其發病機制尚不明確。Duan Yi等發現噬菌體可靶向消除糞腸球菌，從而降低溶細胞素的水平，降低AH患者的死亡率。此外，腸道病毒組可以直接與宿主免疫系統相互作用?？乖蔬f細胞中的RIG-1可識別共生病毒，從而促進IL-15的產生，抑制腸道炎癥和維持腸上皮內淋巴細胞的穩態

綜上所述，在ALD患者和動物模型中，腸道微生物群的多樣性和組成發生了顯著變化。包括腸道細菌、真菌和病毒，它們通過多種途徑促進ALD的發展（圖3）。腸道細菌通過破壞腸道屏障、改變腸道細菌代謝產物水平（膽汁酸、IAA、SCFAs）以及增加LPS、念珠菌溶素、溶細胞素和有害病毒的水平從而加劇ALD中的肝臟炎癥。但靶向噬菌體減輕AH患者的疾病程度也為精確編輯腸道菌群預防ALD提供了新的思路和科學依據。

03

ALD的營養干預

3.1 宏量營養素與ALD

研究表明，嚴重AH及肝硬化患者普遍存在營養不良，其嚴重程度與疾病進展及相關并發癥密切相關，如靜脈曲張出血、腹水、感染、肝性腦病和肝腎綜合征等。其中，蛋白質-能量營養不良可發生于ALD的各個階段。在能量攝入方面，ALD患者的總熱量應超過30 kcal/（kg·d）。蛋白質推薦攝入量約為1.0～1.5 g/（kg·d），具體需根據疾病階段進行調整。如酒精性脂肪肝患者建議每日攝入20～30 kcal/kg熱量及1.0～1.5 g/kg蛋白質；重度AH患者建議每日攝入35～40 kcal/kg熱量及1.2～1.5 g/kg蛋白質；肝硬化患者則建議每日攝入25～35 kcal/kg熱量及1.0～1.5 g/kg蛋白質。此外，碳水化合物攝入應占總熱量的50%～60%，并建議優先選擇復合碳水化合物，以利于消化和吸收。脂肪攝入量應占總熱量的30%～35%，推薦選用富含不飽和脂肪酸和必需脂肪酸的脂類來源。例如中鏈甘油三酯油，其不僅能提供熱量，還具有代謝迅速、促進營養吸收及益腦功能等特點。在營養支持方式上，應首選自主進食。若口服攝入不足或存在困難時，則依次考慮腸內營養與腸外營養支持。

3.2 維生素、微量元素與ALD

酒精性脂肪肝、酒精性肝炎以及肝硬化的發展進程與長期缺乏維生素和微量元素有著密不可分的聯系。因此，科學合理地補充相應的維生素和微量元素對干預和治療ALD具有積極影響（圖4）。研究表明，補充VC可有效改善乙醇喂養的VC缺乏小鼠肝脂肪變性，其作用與抑制中性粒細胞浸潤密切相關。進一步研究發現，該保護效應的機制主要源于VC對腸道黏液屏障的保護作用，進而減輕LPS介導的肝臟炎癥反應。此外，嗜酸乳桿菌與VC聯用可恢復ALD小鼠的腸道菌群平衡及結腸T調節細胞介導的免疫穩態，增加腸上皮緊密連接蛋白（ZO-1、Occludin、Claudin-2）的表達和黏液分泌，增強腸道屏障功能，從而阻止LPS向循環系統的易位，緩解ALD小鼠肝臟炎癥。VE在酒精性肝硬化患者中往往表現出較低水平。鑒于氧化應激在乙醇誘導的肝病發病機制中發揮核心作用，補充VE可恢復氧化還原平衡，減少肝細胞凋亡，并減輕氧化應激損傷。Shi Yingying等研究表明，VE納米乳可特異性抑制CYP2E1的表達，減少ROS的生成，從而減輕肝細胞氧化應激，緩解ALD小鼠的肝臟損傷。ALD患者常伴有VD缺乏，而VD缺乏可進一步加重慢性酒精性肝損傷過程中的肝臟氧化應激與炎癥反應[。Zhang Hong等證實了VD可上調ALDH2的表達，促進乙醇代謝。同時，ALDH2通過細胞外調節蛋白激酶/絲裂原活化的細胞外信號調節激酶（ERK/MEK）信號通路進一步促進核因子紅細胞2相關因子2（Nrf2）轉錄，增強抗氧化能力。該研究揭示了VD在ALD中新的保護機制，為ALD的營養療法提供了新依據。葉酸在促進DNA、蛋白質的合成，以及細胞增殖中具有積極的作用。研究表明，葉酸通過清除ROS并降低同型半胱氨酸的水平，抑制乙醇誘導的肝臟線粒體自噬，以及通過改變Foxp3甲基化模式緩解乙醇誘導的Th17/調節性T細胞失衡。

Zn缺乏在慢性肝病患者中較為常見。而Zn缺乏可引發多種代謝紊亂，包括胰島素抵抗、肝臟脂質沉積和鐵過載。研究表明，Zn缺乏對潘氏細胞產生的抗菌肽α-防御素功能具有抑制作用，這促進了PAMPs的易位，從而加劇AH小鼠的肝臟炎癥。此外，在ALD小鼠模型中，Zn-GSH復合物可減少肝臟脂肪變性和保持腸道完整性，調節腸道鋅轉運蛋白的表達，恢復乙醇引起的Zn穩態失衡。另一項研究表明，鎂的降低與酗酒者的炎癥反應和早期肝損傷有關，并且低鎂與男性患者的C反應蛋白水平升高相關，而女性患者與ω-6∶ω-3多不飽和脂肪酸的比率升高相關。增加鎂的攝入量也會降低患肝癌的風險。Se在調節氧化應激和保護肝功能方面具有較強的有益作用。Li Yiqing等研究表明，富Se豆蔻肽、富Se大豆肽和亞硒酸鈉均對乙醇誘導的肝損傷具有保護作用，但富硒肽的效果優于亞硒酸鈉。其保護機制涉及調節腸道菌群穩態、提高SCFAs的水平和降低肝臟氧化應激。因此，富含硒的肽類，特別是以硒代胱氨酸為主要硒形態肽，在作為預防ALD的新型功能性食品成分方面具有一定的潛力。

3.3 生物活性成分與ALD

研究表明，膳食多酚、多糖、BPs、ω-3多不飽和脂肪酸對ALD具有一定的干預作用，其干預機制如圖5所示。

3.3.1 膳食多酚

多酚是一類廣泛存在于植物中的酚類次生代謝產物。它具有多種生物活性，如抗氧化、抗炎、抗癌、調節腸道菌群、抗衰老以及抑制心血管疾病等。膳食多酚的常見來源是蔬菜、水果、茶葉、漿果和谷物。多酚可通過促進肝臟中乙醇的氧化代謝，提高肝臟清除自由基的能力，以及調節腸道菌群緩解ALD。Xiao Juan等的研究發現，經水稻多酚提取物干預后，ALD模型小鼠的腸道緊密連接蛋白（ZO-1、Occludin、Claudin-1）以及Reg3g的表達增加，血清LPS水平降低，有效緩解乙醇引起的肝臟炎癥反應。此外，漿果多酚提取物紫檀芪能夠通過抑制SREBP1及其靶基因的表達，并上調PPARα表達，改善急性乙醇誘導的肝脂肪變性；同時，通過抑制NLRP3活化、炎癥因子分泌以及巨噬細胞募集，有效緩解肝臟炎癥。以上結果表明，補充膳食多酚對減輕ALD患者的疾病嚴重程度具有積極的作用，可作為ALD輔助治療策略之一。

3.3.2 多糖

多糖廣泛存在于植物、微生物、藻類和動物中，具有保肝、抗腫瘤、抗炎和抗氧化等作用。自由基清除是多糖發揮保護作用的關鍵機制之一。多糖可通過減輕氧化應激對內源性抗氧化劑的消耗，進而抑制脂質過氧化、酶變性及核酸氧化損傷，從而保護細胞膜結構及細胞器的完整性。因此，多糖可以用作膳食補充劑，通過發揮抗炎和抗氧化作用預防或治療酒精性肝病。例如，茯苓多糖通過抑制TLR4/NF-κB信號通路減輕肝臟炎癥，下調CYP2E1/ROS/MAPK信號通路，改善肝細胞凋亡，以及保護腸道屏障和抑制LPS易位干預小鼠ALD的發生發展。Chi Yanyu等研究表明，五味子多糖可激活AHR，增加吲哚衍生物（色氨酸、IAA、吲哚-3-乳酸、吲哚-3-乙醛）的含量，改善腸道屏障功能，并通過抑制肝臟炎癥、氧化應激和脂質積累緩解小鼠的ALD。近期研究表明，雞腿菇多糖展現出改善肝臟代謝功能及減輕小鼠酒精性肝損傷的作用。其肝臟保護效應主要源于對關鍵代謝通路（包括氨基酸代謝、嘌呤代謝、脂質代謝、花生四烯酸代謝和亞油酸代謝）的調節作用，并協同改善腸道菌群失衡狀態。因此，多糖有望成為減緩ALD的有效補充劑。

3.3.3 BPs

BPs是由蛋白質中的25 種天然氨基酸通過不同組成與序列排列構成的肽類總稱。BPs的生理活性與功能特性主要由其氨基酸組成和特定序列所決定。它們具有多種生理調節功能，如免疫調節、抗菌、抗癌和降血脂等作用。此外，BPs還具有易消化吸收、安全性高等特點，是當前功能食品研究領域備受關注的重要功能因子。研究表明，BPs對ALD也具有干預效果。Tian Yue等研究發現，水稻蛋白肽通過下調PPARγ信號通路、抑制脂肪酸生物合成關鍵基因（FASN、ACC1、ACSL1、ACSL3）的表達、增加有益菌普雷沃菌屬和異枝菌屬的相對豐度，以及提高SCFAs水平等多重機制，緩解腸道菌群失調，進而抑制ALD小鼠模型的肝臟脂肪變性。另外，牡蠣肽可促進Nrf2及其下游靶基因血紅素加氧酶1和NADPH醌氧化還原酶1的mRNA表達，增強SOD和GSH的活性，以及下調NF-κB、TNF-α和IL-6的mRNA表達。這種協同作用通過增強抗氧化能力和抑制炎癥反應，從而對ALD小鼠發揮保護作用。這些動物實驗研究表明，BPs有望成為干預和治療ALD的有效營養補充策略?；诖耍罄m有必要開展臨床試驗，深入探究其對人體的作用效果與機制，評估其臨床轉化潛力。

3.3.4ω-3多不飽和脂肪酸

ω-3多不飽和脂肪酸主要包括α-亞麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。ω-3多不飽和脂肪酸只能從外界獲取，植物、動物和微藻均可成為ω-3多不飽和脂肪酸的來源，如菜籽、大麻籽、大豆、馬齒莧、沙丁魚、金槍魚和鮭魚等。在許多研究中，魚油或純化的ω-3多不飽和脂肪酸對ALD展現出積極影響。例如，給小鼠補充金槍魚魚油可顯著降低肝臟SCD1和SREBP-1的表達，從而減少乙醇引起的肝臟脂肪堆積。Hussein等研究表明，綠茶提取物與ω-3魚油組合使用時，能夠顯著改善肝損傷相關血清標志物的水平（總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、白蛋白、總膽紅素、堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶），并可恢復肝臟組織形態，從而顯著緩解乙醇所誘導的大鼠肝損傷。此外，二者聯合給藥對ALD具有更強的保護作用，協同增效效果更為顯著。綜上所述，ω-3多不飽和脂肪酸有可能成為預防和治療ALD的一種有效營養補充劑。

04

結 語

ALD是一種復雜的、涉及多系統的疾病，其全球發病率和死亡率持續攀升，已成為危害經濟發展、社會穩定及民眾健康的重大公共衛生負擔。肝臟作為乙醇代謝的核心器官，乙醇及其代謝產物（如乙醛、ROS）可直接損傷肝細胞，構成了ALD的初始發病因素。隨著對ALD發病機制的深入研究，發現ALD的發病機制涉及多方面的病理過程，主要包括氧化應激、免疫穩態失衡、多種程序性細胞死亡（凋亡、壞死性凋亡、細胞焦亡、鐵死亡）、線粒體功能障礙、ERS、補體系統異常以及腸-肝軸失調等。這些病理過程相互交織、協同導致肝臟代謝紊亂、炎癥級聯反應以及持續性肝細胞損傷，最終推動肝脂肪變性、炎癥、纖維化乃至肝硬化等一系列病理進程的不斷發展。鑒于上述復雜的發病機制，靶向干預這些通路展現出干預和治療ALD的潛力。另一方面，ALD患者普遍存在營養不良，主要表現為能量、碳水化合物、蛋白質和脂肪攝入不足，以及多種維生素與微量元素的缺乏。這增加了重癥患者發生感染、腹水、肝性腦病及肝腎綜合征等并發癥的風險，進而導致死亡率上升。在此背景下，針對ALD患者的營養支持策略日益受到國內外學者的廣泛重視，營養干預已成為ALD防治中備受關注的重要方向。此外，膳食多酚、多糖、BPs、ω-3多不飽和脂肪酸等生物活性成分在ALD動物模型中也表現出良好的干預潛力。這類物質具有來源廣泛、易于獲取的優點。然而，目前關于生物活性成分抗ALD的研究主要集中在動物模型和體外細胞實驗，臨床試驗證據相對匱乏。未來研究亟需加強基礎研究成果向臨床應用的轉化，開展臨床試驗，全面、系統地評估各類營養干預策略在ALD防治中的有效性及安全性。

作者簡介

通信作者：

燕飛 副教授

陜西理工大學生物科學與工程學院 院長助理

燕飛，男，漢族、中共黨員，副教授，碩士生導師，陜西省食品學會理事，陜西省農業工程學會理事，中國茶葉學會會員，漢中市茶葉協會副秘書長。2014畢業于西北農林科技大學園藝學院，博士研究生?，F就職于陜西理工大學生物科學與工程學院和陜西省資源生物重點實驗室，任陜西理工大學茶葉種植與加工研究所所長、陜西省“四主體一聯合”茶產業校企研發中心主任、陜西理工大學生物科學與工程學院院長助理，食品科學系副主任。承擔本科生“食品添加劑”、“茶葉加工工藝學”、“食品物性學”以及研究生“現代食品微生物學”等課程。

近年來，圍繞秦巴山區茶資源，主要開展夏秋茶葉加工工藝優化創新以及智慧茶園建設管理抵御非生物脅迫研究。主持參與完成國家級、省部級項目5 項，廳局級3 項。

主要學術成就：近年來在“Food Chemistry”、“Food Chemistry X” “Frontiers in plant”、“BMC Plant Biology”、“Foods”、“食品科學”和“茶葉科學”等期刊發表論文30余篇，其中SCI收錄10余篇。參與出版《陜西茶資源與產業化開發研究》等行業專著2 部，申請發明專利5 項。獲漢中市自然科學優秀學術論文一等獎2 項，陜西理工大學科學技術研究優秀成果特等獎1 項。

引文格式：

付佳音, 王龍華, 楊涵越, 等. 酒精相關性肝病的發病機制及其營養干預研究進展[J]. 食品科學, 2025, 46(22): 372-385. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20250708-059.

FU Jiayin, WANG Longhua, YANG Hanyue, et al. Research progress on the pathogenesis of and nutritional intervention for alcohol-related liver disease[J]. Food Science, 2025, 46(22): 372-385. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20250708-059.

實習編輯：梁雯菁；責任編輯：張睿梅。點擊下方閱讀原文即可查看全文。圖片來源于文章原文及攝圖網

為匯聚全球智慧共探產業變革方向，搭建跨學科、跨國界的協同創新平臺，由北京食品科學研究院、中國肉類食品綜合研究中心、國家市場監督管理總局技術創新中心（動物替代蛋白）、中國食品雜志社《食品科學》雜志（EI收錄）、中國食品雜志社《Food Science and Human Wellness》雜志（SCI收錄）、中國食品雜志社《Journal of Future Foods》雜志（ESCI收錄）主辦，西南大學、 重慶市農業科學院、 重慶市農產品加工業技術創新聯盟、重慶工商大學、 重慶三峽科技大學 、西華大學、成都大學、四川旅游學院、北京聯合大學、 中國-匈牙利食品科學“一帶一路”聯合實驗室（籌）、 普洱學院 共同主辦 的“ 第三屆大食物觀·未來食品科技創新國際研討會 ”， 將于2026年4月25-26日 （4月24日全天報到） 在中國 重慶召開。

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