Cell?|?由腸道微生物驅動的結腸空間結構形成機制

撰文 | 阿童木

腸道是機體吸收營養、水分并維持代謝穩態的重要器官。根據解剖結構和功能差異，腸道可分為小腸和大腸，兩者在組織結構、細胞組成以及生理功能上均存在明顯差異。腸上皮作為腸道與外界環境接觸的第一道屏障，其細胞類型和功能沿腸道長度方向呈現出顯著的區域化特征，這種空間分工對維持器官正常功能至關重要【1】。

傳統上，小腸被劃分為十二指腸、空腸和回腸三個功能區，但最新研究表明，小腸沿近端—遠端軸實際上存在多個代謝區域，由特化的腸吸收細胞所標記，并表現出不同的營養吸收與代謝特征【2】。目前認為，這種區域分化主要由上皮細胞內在的轉錄程序驅動，同時也受到飲食等外部因素的影響。然而，大腸中承擔吸收功能的結腸上皮細胞是否同樣存在類似的區域化 特征， 以及這種區域化是否受到外部信號調控，仍缺乏系統認識 。

與此同時，腸腔內棲息著數量龐大的微生物群落。沿腸道長度方向，微生物的數量和組成呈現明顯梯度變化，這種空間差異受到pH、氧氣濃度、內容物流速以及黏液結構等局部環境因素的影響【3】。微生物通過產生多種小分子代謝物與宿主發生代謝和信號層面的互作，這些代謝物同樣呈現區域化分布 。

理解外部信號，尤其是微生物代謝物，如何參與塑造腸上皮區域化，對于揭示腸道生理與疾病機制具有重要意義。許多腸道疾病表現出明顯的空間特異性【4】。例如，炎癥性腸病（IBD）中潰瘍性結腸炎主要累及遠端結腸，而克羅恩病則可影響整個腸道并呈跳躍式分布。這種區域特異性提示局部微環境在疾病發生中發揮重要作用。然而，目前仍不清楚上皮區域化是否會影響組織對損傷的易感性，以及這種空間結構如何與微生物組變化互作 。

近 日，加州大學洛杉磯分校 Ophir D. Klein 實驗室等在 Cell 雜志發表了題為 Microbiome-produced nicotinic acid controls colon regional identity and injury susceptibility 的研究文章， 發現結腸上皮的 “ 近端—遠端 ” 區域身份并非由干細胞內在程序決定，而是受到腸道微生物群的外源性調控。近端結腸微生物群產生并富集較高水平的煙酸，通過誘導PPARα信號建立近端上皮身份，并增強組織對損傷的抵抗能力 。IBD患者中，這種近端身份明顯丟失，提示微生物代謝物在結腸區域化及疾病易感性中具有重要作用。

作者 首先利用單細胞RNA測序分析對照、無菌以及抗生素處理小鼠的結腸和盲腸上皮細胞。結果鑒定出 三 種具有不同定位和功能特化的結腸上皮細胞類型 ：近端細胞富集脂質代謝相關基因，中段和遠端細胞則主要與黏液功能和水分吸收相關，而盲腸細胞兼具近端和中段特征。這一空間模式在不同小鼠遺傳背景中均保持穩定。

進一步 研究發現， 抗生素處理或無菌狀態會顯著降低近端和盲腸特征基因的表達，而中段和遠端特征受影響較小，表明 微生物耗竭使結腸基因表達趨于均一化 。將無菌小鼠重新定植常規微生物群后，近端區域模式得以恢復。相比之下，衰老相關的微生物組變化并不足以破壞這種區域化結構。這些結果表明， 腸道微生物群在結腸上皮區域化的建立和維持中發揮 了 關鍵作用 。

為了進一步探究區域化的決定因素， 作 者從近端、中段和遠端結腸分離干細胞建立類器官 ，并 在缺乏微生物信號的培養條件下檢測區域特征基因表達。結果發現，不同區域來源的干細胞在分化后能夠表達大部分其他區域的特征基因。例如，中段和遠端類器官可表達60%–67%的近端特征基因，而近端和遠端類器官可表達79%–97%的中段特征基因。總體來看， 結腸干細胞普遍具有分化為各區域類型上皮細胞的潛能，說明結腸區域身份主要由外部信號決定，而非干細胞內在程序。

SCENIC轉錄調控網絡分析進一步預測 到 PPARα 是與近端結腸上皮身份相關的重要轉錄因子。PPARα在體內近端結腸上皮中富集表達，并在抗生素處理后明顯下降。體外實驗顯示，PPARα激動劑WY-14643處理結腸類器官后，近端特征基因顯著上調，包括Hmgcs2和Cbr3，同時脂肪酸和脂質代謝相關通路被激活，而中段和遠端特征基因基本不受影響。體內實驗同樣表明，WY-14643處理小鼠可提高近端結腸Hmgcs2和Cbr3表達，而結腸上皮特異性敲除Ppara則導致HMGCS2和Abcb1a等近端基因表達下降。這些結果證明 PPARα是調控結腸近端上皮身份的重要轉錄因子 。

為了尋找微生物信號 的 來源， 作 者對結腸進行非靶向代謝組學分析 ，并 發現小鼠結腸代謝物同樣呈現明顯區域化，其中近端和遠端區域均富集大量區域特異性代謝物。抗生素處理 使 近端結腸煙酸水平下降，而煙酰胺增加，提示 微生物參與了宿主煙酰胺向煙酸的轉化 。

體外實驗顯示，煙酸能夠優先誘導近端特征基因表達，其中部分基因依賴PPARα信號（如Hmgcs2和Cbr3），部分則不依賴該通路（如Abcb1a和Apol10a）。體內補充煙酸同樣 上調 近端HMGCS2表達，并使Cbr3和Abcb1a在中遠端結腸異位表達。誘導近端基因表達的最低有效煙酸濃度接近近端結腸的生理水平。無菌小鼠重新定植微生物群后，煙酸在近端結腸的區域富集模式也得到恢復。這些結果表明， 煙酸是建立近端結腸上皮身份的重要微生物代謝物 。

作 者隨后探討了結腸區域化與損傷易感性之間的關系。在DSS誘導的結腸炎模型中，對照組小鼠的損傷主要集中在中段和遠端結腸，而抗生素預處理改變了這一模式，使近端損傷增加、中遠端損傷減少。補充煙酸能夠顯著降低抗生素處理小鼠的結腸損傷程度。類器官實驗進一步表明，煙酸可以直接保護上皮細胞免受IFN-γ誘導的屏障損傷，且這種保護作用并不依賴于NAD的產生。在TnfΔARE/+克羅恩病小鼠模型中，常規飼養條件下小鼠發展出近端結腸炎癥，并伴隨近端特征基因表達下降，進一步支持 微生物驅動的區域化結構影響疾病易感性 。

作者 還分析了人類升結腸和降結腸的單細胞數據 ，發現 約10%的區域特異性基因在小鼠和人類之間保守。盡管具體基因保守性有限，但功能區域化高度一致：升結腸富集脂質代謝相關基因，而降結腸則與黏液功能相關。人類類器官實驗進一步證實，煙酸和PPARα激動劑均可誘導HMGCS2表達，且供體疾病狀態并不影響這一反應。對克羅恩病患者升結腸樣本的分析顯示，升結腸特征基因在輕度病例中已顯著下降，在炎癥組織中降低更為明顯，其中HMGCS2在炎癥區域明顯減少。這些結果表明 結腸區域化 的功能特征在人類中保 守，且在活動性炎癥性腸病中喪失，支持近端身份具有保護作用的觀點 。

綜上所述， 本 研究揭示了一種由腸道微生物驅動的結腸空間結構形成機制 。研究表明， 結腸上皮細胞的 “ 近端—遠端 ” 區域身份依賴于腸道微生物產生的煙酸信號，通過激活PPARα通路建立近端上皮特征，并影響組織對炎癥損傷的易感性。這一發現從微生物代謝物角度揭示了腸道空間結構調控的新機制，也為理解炎癥性腸病的區域特異性提供了新的線索 。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.007

制版人： 十一

參考文獻

1. Zwick, R.K. et al. Epithelial zonation along the mouse and human small intestine defines five discrete metabolic domains.Nat. Cell Biol.2024; 26:250-262

2. Elmentaite, R. et al. Cells of the human intestinal tract mapped across space and time.Nature. 2021; 597:250-255.

3. McCallum, G. et al . The gut microbiota and its biogeography.Nat. Rev. Microbiol.2024; 22:105-118.

4. Ananthakrishnan, A.N. et al. Environmental triggers in IBD: a review of progress and evidence.Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.2018; 15:39-49

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