Nat Immunol?|?李子海課題組揭示ZFP148作為“轉錄剎車”限制CD8? T細胞效應分化

CD8? T 細胞在抗病毒感染和抗腫瘤免疫中發揮核心作用。在慢性抗原刺激條件下，這些細胞逐漸進入耗竭狀態（ T cell exhaustion ），表現為效應功能下降并限制免疫治療效果。在這一高度異質性的細胞群體中，存在一小群具有自我更新能力的前體 CD8? T 細胞（ T PRO 細胞），其特征為高表達干性相關轉錄因子 TCF1 。這類細胞通過持續產生更為分化的后代細胞（包括終末耗竭 T 細胞， T EX 細胞），維持抗原驅動的免疫應答。值得注意的是， T PRO 細胞還能夠分化為細胞毒性效應 T 細胞，這類細胞高表達效應標志物 CX3CR1 和細胞毒分子顆粒酶 B （ GZMB ）（ T EFF 細胞），在病毒清除、腫瘤控制以及對程序性死亡受體 1 （ PD-1 ）阻斷治療的應答中發揮關鍵作用。因此，解析調控 CD8? T 細胞在效應分化與耗竭之間命運決策的分子機制，對于優化免疫治療策略具有重要意義。

2026 年3月27日，俄亥俄州立大學李子海教授團隊在Nature Immunology發表研究論文ZFP148 is a transcriptional repressor of cytolytic effector CD8? T cell differentiation。 該研究鑒定了轉錄因子ZFP148在CD8? T細胞命運調控中的關鍵作用，并系統闡明其分子機制及潛在治療意義。

在慢性 LCMV 感染模型及腫瘤浸潤淋巴細胞中， ZFP148 在前體樣 CD8? T PRO 細胞（ CX3CR1 - Ly108? ）中高表達，并在向效應或耗竭分化過程中逐漸降低 。進一步研究表明，（ 1 ） CD8? T 細胞特異性敲除 ZFP148 顯著增加 CX3CR1? 細胞毒效應 T EFF 細胞比例，同時降低前體細胞比例，使整體分化軌跡由耗竭方向向效應方向偏移；（ 2 ）單細胞轉錄組與染色質可及性分析顯示，效應相關基因（如 Cx3cr1 、 Gzmb 、 Klf2 ）表達上調，而干性相關基因（如 Tcf7 、 Il7r ）表達下調，并伴隨效應轉錄因子（ KLF2 、 T-bet 等）結合位點（ motif ）可及性增強及耗竭相關轉錄因子（ NFAT 、 NR4A 等） motif 可及性降低；（ 3 ）譜系分析進一步表明， ZFP148 缺失在整體轉錄調控網絡層面重塑 CD8? T 細胞分化路徑 。

機制研究表明， ZFP148 通過調控關鍵轉錄因子 KLF2 限制效應分化。（ 1 ） ZFP148 可直接結合于 Klf2 基因下游約 +10.9 kb 的調控元件，從而抑制其轉錄活性；（ 2 ） ZFP148 缺失導致 Klf2 表達上調，并增強其下游效應相關轉錄程序；（ 3 ）功能性實驗顯示，敲除 Klf2 可顯著削弱 ZFP148 缺失所引起的效應分化增強；（ 4 ）進一步對 Klf2 下游 +10.9 kb 調控元件的直接刪除可重現 ZFP148 缺失所誘導的效應分化表型。上述結果表明， KLF2 是該調控軸中的關鍵介導因子，而 Klf2 下游 +10.9 kb 區域為其重要功能性調控元件。這些發現共同支持 ZFP148–KLF2 軸在 CD8? T 細胞命運決策中的核心作用 。

在功能層面， ZFP148 缺失顯著增強 CD8? T 細胞的細胞毒活性并改善抗腫瘤免疫反應 。（ 1 ） ZFP148 缺失的 CD8? T 細胞表現出更高水平的 Granzyme B 和 Perforin 表達，并伴隨增強的靶細胞殺傷能力；（ 2 ）在 MC38 腫瘤模型中， ZFP148 缺失可增強抗 PD-1 免疫檢查點阻斷治療的療效，進一步提高腫瘤控制并延長生存；（ 3 ）在人類腫瘤數據中， ZNF148 （編碼人源 ZFP148 蛋白）低表達與更強的效應 T 細胞特征及更優的免疫治療響應呈正相關。上述結果提示，靶向 ZFP148 具有潛在的臨床轉化價值 。

該研究表明， ZFP148 作為轉錄抑制因子，通過調控 KLF2 及其相關轉錄網絡限制 CD8 ? T 細胞效應分化，并在抗病毒及抗腫瘤免疫中發揮關鍵調控作用。靶向 ZFP148 可能為提升免疫治療療效提供新的策略。

本研究的通訊作者為 美國俄亥俄州立大學Pelotonia Institute for Immuno-Oncology創始主任李子海教授，博士生肖童為第一作者 。

原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41590-026-02461-2

制版人： 十一

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！