Oncogene｜藍賢江/蔡加彬揭示組蛋白甲基轉移酶DOT1L抑制腫瘤細胞內在免疫原性的機制研究

撰文｜徐思遠

審閱｜藍賢江

近日，復旦大學基礎醫學院青年研究員藍賢江課題組在Oncogene上在線發表題為Dual function of DOT1L suppresses tumor cell-intrinsic immunogenicity in hepatocellular carcinoma的研究長文，揭示了組蛋白甲基轉移酶DOT1L通過抑制轉座子元件的染色質可及性和轉錄，進而抑制腫瘤細胞內在干擾素信號通路的分子機制。該成果不僅為肝癌免疫治療提供了新的潛在靶點，還提出利用DOT1L臨床前抑制劑EPZ-5676聯合PD-L1抗體的靶向治療新策略。

對于許多癌癥，免疫檢查點抑制劑（ ICB ）療法在患者總體 響應 率方面 仍然 非常 有限 。該研究利用靶向表觀遺傳因子的 CRISPR/Cas9 文庫篩選技術，在肝細胞癌（ HCC ）中 創新性的 以 雙 免疫檢查點 PD-L1 和 CD47 作為報告基因，確定 DOT1L 是一種多功能的表觀遺傳因子，其通過雙重機制發揮抑制腫瘤內在免疫 原性 的作用。

具體 而言 ，研究者利用 CRISPR/Cas9 基因篩選和 RNA-seq 實驗，發現并確定 DOT1L 缺失會引發腫瘤細胞內在的免疫反應，并使細胞對 IFNγ 的反應性增強，從而激活 CD47 和 PD-L1 的表達。進一步將 DOT1L 抑制劑 EPZ-5676 與酶活催化位點的挽救實驗相結合，證明了 DOT1L 甲基轉移酶活性對于抑制細胞內在免疫反應至關重要。

在機制上，研究者首先揭示了 DOT1L 的抑制功能。利用 total RNA-seq 、 ChIP -seq ， ATAC-seq 等測序實驗，發現 DOT1L 缺失導致基因組中逆轉錄元件 TEs 的染色質可及性和轉錄增加；進一步利用 J2 流式細胞術和 dsRNA senor （ MDA5/RIG-1 ）挽救實驗，證明 DOT1L 的缺失會導致免疫原性雙鏈 RNA 的積累，進而引發 I 型干擾素通路；利用 fanChIP 實驗證明 DOT1L 可以直接或間接抑制 TEs 的染色質狀態和轉錄。另一方面，研究者通過多組學數據整合分析發現 DOT1L 以 H3K79me2 依賴的方式直接激活 ZEB1 轉錄，從而進一步抑制免疫相關基因的表達，這表明 DOT1L 在人 肝癌 細胞 中 發揮 雙重 功能 。

在轉化方面，利用 C57BL/6 小鼠模型，證明了 Dot1l 缺失或使用抑制劑 EPZ-5676 會誘導干擾素通路激活使腫瘤浸潤免疫細胞增多，對 ICB 治療更敏感。此外，在免疫系統人源化小鼠腫瘤模型中，僅通過 EPZ-5676 抑制 DOT1L 活性就足以增強抗腫瘤免疫。

最后，研究者整合了多個已發表的癌細胞系轉錄組測序數據和 TCGA 數據集，發現 DOT1L 的表達與干擾素特征相關基因呈 顯著 負相關，這表明 DOT1L 可能是多種癌癥類型中的新型腫瘤標志物。

綜上，本研究系統闡明了一條 DOT1L-TEs-dsRNA-IFN 信號通路激活的級聯調控軸，不僅拓展了 DOT1L 穩態調控的理論框架，也為靶向 DOT1L 以提高腫瘤免疫原性并克服免疫治療耐藥性提供了理論依據。

DOT1L 工作模型

本文的第一作者為復旦大學基礎醫學院已畢業博士生徐思遠，復旦大學基礎醫學院的藍賢江研究員和復旦大學附屬中山醫院蔡加彬副主任醫師是該論文的通訊作者。本項目研究得到了復旦大學生物醫學研究員羅敏研究員和藍斐研究員，復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士的大力支持和幫助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03744-6

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