Nat Commun |?沈音課題組揭示增強子介導的等位基因補償效應

增強子（ enhancers ）作為一類重要的順式調控元件（ c is -regulatory elements ，CREs），可以在空間和時間維度上調控基因表達 模式 。增強子突變會導致基因表達 異常并 引發 多種人類疾病 。 比如 ， SHH 基因增強子 ZRS 的突變 ，會導致 SHH 基因的異位表達，進而引發 人類 多指癥【1】。 此外，增強子 可以 在 表達 強度上精確 調控基因表達水平 。 遺傳學研究已鑒定出大量與神經精神疾病和神經退行性疾病相關的風險基因，其中許多為劑量敏感基因【2】，這表明精確的基因表達調控對于維持神經 細胞 正常 功能 和 阻止 疾病 發生 至關重要。然而，增強子如何精確調控劑量敏感基因的表達，還有待深入研究。

2026 年 3 月 25 日，加州大學舊金山分校（ University of California, San Francisco ）沈音課題組在 Nature Communications 雜志上發表了題為 CRISPR tiling deletion screens reveal functional enhancers and allelic compensation effects (ACE) on SIN3A transcription 的論文，報道了一種新型的轉錄調控機制：增強子介導的等位基因補償效應。該研究發現，一條等位基因上增強子缺失造成的基因表達水平下降，可以誘發另一條完整等位基因的轉錄活性增強，發揮補償作用，從而維持基因總體表達水平保持不變。

為了深入解析神經精神疾病風險基因的調控機制，作者利用高通量 CRISPR 平鋪式敲除篩選（ CRISPR tiling deletion screening ）【3】， 在 人類 iPSC 誘導 的興奮性神經元中， 成功 鑒定 到 四個劑量敏感基因 （ APP 、 FMR1 、 MECP2 和 SIN3A ） 的功能性增強子。

圖 1 ：高通量 CRISPR 篩選流程 。

然后， 為了 檢驗 篩選結果的可靠性，作者利用 CRISPR 敲除對位于不同位置的增強子進行了大量驗證。 得益于本研究中構建的雙報告基因細胞系（ 同一個靶基因的 兩條等位基因分別攜帶不同熒光蛋白）， 在 SIN3A 驗證實驗中， 作者發現敲除一條等位基因上的增強子，會導致同一條等位基因上 SIN3A 表達量下降，但是另一條等位基因上 SIN3A 表達量 卻 出現了 明顯 上升。 進一步通過深度測序和 RT-qPCR ，作者發現 增強子敲除細胞中 SIN3A 的 總 體表達水平維持在與野生型 細胞 相當的水平。 作者將 這一發現 命名為 等位基因補償效應（ A llelic compensation effects ： ACE ， 即 撲克牌中的 A ） 。

接下來， 為 探究增強子缺失引發 ACE 的分子機制，作者對增強子敲除后 SIN3A 表達水平進行了動態跟蹤分析。結果顯示， SIN3A 的下降水平與另一條等位基因上 SIN3A 上升水平呈現正相關。當 SIN3A 表達水平接近觸發單倍體 劑量 不足的閾值時， ACE 的作用最為 強勁 。隨著 SIN3A 總體表達水平逐漸接近野生型水平， ACE 的速率逐漸降低。 此外，這種等位基因補償效應在 iPSC 分化形成神經元的過程中穩定存在，而且一旦建立，無法通過表達外源性 SIN3A 來進行逆轉。 進一步通過報告基因和 ChIP -qPCR 實驗，作者證實 SIN3A 啟動子可以感知 SIN3A 水平并啟動 ACE 過程。 更為重要的是，本研究中的 ACE 模型可以 解釋臨床突變的致病性 。 攜帶 SIN3A 位點大片段缺失 的患者，由于 SIN3A 啟動子缺失，無法啟動 ACE ， 導致 SIN3A 表達水平降低， 最終 誘發 Witteveen-Kolk 綜合征（ WITKOS ） 。但是， SIN3A 增強子部位的缺失，由于 ACE 的 作用， SIN3A 的總體表達水平不變，因此屬于良性突變。

圖 2 ： 增強子缺失誘導 ACE 的工作模型。

最后，為了進一步探究 ACE 的廣譜性 ，作者進行了全基因 組 預測 。 最終 ， 在人類和小鼠中分別 找到了 279 個和 180 個 候選 基因。 結合臨床數據和基因劑量敏感圖譜 ，作者 發現 人類候選基因在單倍劑量不足方面顯著富集。 這些 預測結果 提示， ACE 可能是一種在劑量敏感基因中廣泛存在的基因調控機制。

加州大學舊金山分 校 沈音（ Yin Shen ）教授為本研究通訊作者。 本研究受到加州大學圣地亞哥分校的任兵（ Bing Ren ）教授課題組、 Wei Wang 教授課題組的大力支持。 沈音教授課題組眾多成員也為本研究做出了重要貢獻。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-70933-y

制版人： 十一

參考文獻

1. Lettice, L. A. et al. A long-range Shh enhancer regulates expression in the developing limb and fin and is associated with preaxial polydactyly.Hum. Mol. Genet.12, 1725–1735 (2003).

2. Collins, R. L. et al. A cross-disorder dosage sensitivity map of the human genome.Cell185, 3041–3055.e25 (2022).

3. Diao, Y. et al. A tiling-deletion-based genetic screen for cis - regulatory element identification in mammalian cells.Nat.Methods14, 629–635 (2017).

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