Br J Psychiatry︱跨血腦表觀遺傳時鐘助力精神疾病精準分型

撰文︱趙存友課題組

精神分裂癥（Schizophrenia）、雙相情感障礙（Bipolar disorder）和重度抑郁癥（Major depressive disorder）是全球公共衛生高度關注的常見精神障礙。精神障礙的診斷多是基于自我報告與對認知和行為觀察的綜合考量，而不是基于對病因因素的直接測量，關于這些疾病究竟是彼此獨立的實體還是相互重疊的綜合征的爭論仍在繼續。神經發育模型認為，大腦發育過程中的干擾會改變神經發育軌跡；而另一類假說則認為，過早衰老過程（如腦萎縮、端粒縮短和神經退行性變）在其中發揮作用。已有證據表明，不同精神障礙表現出不同的神經發育模式，因此，能否建立精準的定量工具用于測量個體神經發育軌跡的偏離對闡明常見精神障礙發生的共性和差異性神經生物學基礎具有重要意義。

表觀遺傳時鐘的出現為解決上述問題提供了契機，它是由DNA甲基化衍生的測量組織和細胞生物學年齡（也稱為表觀遺傳年齡）的工具，能夠系統地描繪DNA甲基化譜隨個體年齡增長的一系列變化，以檢測個體的生長發育進程。然而，目前已開發的多種用于估計DNAm年齡的預測模型在腦組織樣本中的準確性較低，且與較新的Illumina EPIC（850K）芯片兼容性有限。

為解決上述問題，近期南方醫科大學趙存友團隊在The British Journal of Psychiatry雜志上發表了題為Recalibrating the epigenetic clock reveals divergent DNA methylation age signatures across schizophrenia, bipolar disorder and major depressive disorder的研究論文。

該論文第一作者吳曉蕙博士整合近4000例健康個體血液與腦組織DNA甲基化數據開發了一款專為人類血液和腦組織樣本設計的新型表觀遺傳時鐘（Blood-Brain Clock），可以兼容現有Illumina甲基化常用芯片平臺（27k，450k和850k），并且在整個生命周期內進行校準，顯著提高了腦組織預測精度。該時鐘相關基因顯著富集于神經發育與神經信號通路。

研究團隊將該模型應用于大規模的精神分裂癥、雙相情感障礙和重度抑郁癥隊列，量化不同疾病特異性的表觀遺傳年齡加速模式，結果發現，精神分裂癥患者血液的表觀遺傳年齡加速度顯著低于健康對照（P < 0.05）；而雙相情感障礙患者和重度抑郁癥患者血液的表觀遺傳年齡加速度顯著升高（P < 0.05）。這個結果提示精神分裂癥存在區別于其他精神障礙的早期DNA甲基化擾動，并通過影響神經發育進程形成疾病特征性表觀遺傳標志。研究團隊進一步整合mQTL與GWAS數據篩選出關鍵甲基化位點，并構建了區分精神分裂癥與其他精神障礙的診斷模型。

文章結論與討論，（未來）啟發與展望

總體而言，該研究團隊基于自主研發的" Blood-Brain Clock "精準揭示了精神分裂癥、雙相情感障礙和重度抑郁癥三種精神障礙的表觀遺傳年齡加速度的特異性改變規律，不僅反映了疾病共有的生物學衰老特征，更呈現各自特異的表觀遺傳調控軌跡。這些改變在外周血中提前出現，凸顯了其作為非侵入性生物標志物的潛力，有望用于三種常見精神障礙的早期監測、風險分層及疾病診斷。

本研究由南方醫科大學趙存友教授擔任通訊作者。南方醫科大學博士生吳曉蕙為第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1192/bjp.2025.10508

制版人：十一

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