上海
糖尿病是一類以胰島β細胞功能缺失為核心特征的代謝性疾病。近年來，利用人多能干細胞分化獲得的胰島類器官（stem cell-derived islets，SC-islets）為糖尿病細胞替代治療帶來了重要突破。 領域內公認 SC-islets面臨功能成熟度不足、 移植后缺氧應激 及血管化不足 的 三大挑戰。SC-islets對缺氧極為敏感，在移植窗口期的嚴重缺氧環境下，其氧化應激水平迅速升高，這一“高代謝需求—低供氧能力”的矛盾，使得移植后的SC-islets在血管網絡尚未建立之前即進入不可逆的功能損傷階段。因此，如何提高SC-islets對缺氧環境的耐受能力，并在移植早期快速誘導有效血管化，是決定其移植成敗的核心科學問題之一。
2026年4月 2 日，同濟大學李維達教授團隊/ 云南省第一人民 醫院晏家驄團隊在Cell Stem Cell在線發表了題為Pre-adaptation of Stem Cell-Derived Islet Organoids to Hypoxia via Zinc Transportation Inhibition Drives Angiogenesis的研究論文，揭示了靶向鋅離子轉運的在調控SC-islets功能成熟、低氧耐受和血管生成中的關鍵作用，并提出通過化學驅動預適應的創新策略。該研究篩選出名為SU6656的化學小分子藥物，通過抑制ZnT8介導的鋅轉運激活AMPK信號通路。這一策略實現了“一石三鳥”的預適應效果 ，即顯 著促進細胞的功能成熟，增強SC-islets的缺氧耐受能力 ，以及 通過ETS1介導的HIF1A非依賴性途徑上調VEGFA 表達， 提升 促血管生成功能， 最終 提升其在體內的移植療效。
基于這一機制，研究團隊提出并驗證了“預適應型胰島類器官”這一技術路徑。在移植前通過簡單的小分子處理，使SC-islets提前獲得對移植環境的適應能力。與傳統依賴基因編輯或復雜工程材料改善移植效果的方法相比，這種化學驅動的預適應策略更加簡單可控，同時能夠在不改變細胞基本命運的前提下，提高SC-islets在移植窗口期的生存能力，并促進其更快建立血管供應。
這一策略在動物模型中展現出良好的應用前景 ， 經過預處理的SC-islets在移植后表現出更高的存活率和更快的血管化過程，從而顯著提升了整體移植效果。研究團隊通過系統的體內外實驗證實，預適應處理不僅增強了SC-islets對缺氧及營養剝奪等移植早期應激條件的耐受能力，還通過促進VEGFA表達加速了功能性血管網絡的重建，成功破解了移植中“高代謝需求—低供氧能力”的核心矛盾。更為重要的是，這種功能增益具有持久性，能夠轉化為SC-islets在糖尿病病理微環境中的長期穩定輸出。
當下，糖尿病細胞治療正處于從“概念驗證”邁向“長期可持續療效”的關鍵階段。本研究提出的“低氧預適應”策略代表了一條更具臨床轉化確定性的技術路徑，有望推動干細胞來源胰島移植真正成為糖尿病“一次性”治愈的突破性方案。研究團隊正加速推進SU6656及相關技術的臨床前研究工作，為這一新策略的臨床轉化應用鋪平道路。
同濟大學博士研究生王昭月、博士研究生許明璐、博士后胡瑞，博士研究生陳相宜為該論文共同第一作者。同濟大學李維達教授、云南省第一人民醫院晏家驄研究員為共同通訊作者;云南省第一人民醫院晉云主任、王婭婕主任，深圳市第三人民醫院付迎欣主任、海軍軍醫大學郭猛教授也對該項目有重要貢獻。
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00114-1
制版人： 十一
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