Nat Immunol |?董晨團隊鑒定CD4? T細胞一個新亞群ThK

CD4? T細胞是適應性免疫系統的“核心指揮官”，傳統上 根據其特異表達的細胞因子和功能 被劃分為Th1、Th2、Th17 和Tfh 等經典亞群，每個亞群都有專屬的核心轉錄因子，介導不同類型的免疫應答。顆粒酶家族蛋白此前主要發現于具有殺傷功能的免疫細胞中，其中顆粒酶K（granzyme K，GZMK）在CD4? T細胞中的表達缺乏系統鑒定。

2026年4月2日，西湖大學醫學院董晨院士團隊在Nature Immunology在線發表了題為A unique CD4? T cell subset expressing granzyme K is regulated by transcription factor EOMES and important for T cell-mediated intestinal inflammation的研究成果。該研究鑒定出一種以高表達顆粒酶K（GZMK）為特征的新型CD4?輔助T細胞亞群——ThK細胞，并系統揭示了其由轉錄因子EOMES調控的特異機制及其在腸道炎癥中的關鍵作用。這一發現不僅 豐富 了CD4? T細胞的功能分類體系，還為炎癥性腸病等慢性炎癥疾病的免疫治療 提供了新思路 。

為探究腸道炎癥中CD4? T細胞的異質性，研究團隊首先對炎癥性腸病（包括潰瘍性結腸炎、克羅恩病）患者與健康人群的單細胞RNA測序公開數據進行了分析，發現了一群“與眾不同”的CD4? T細胞。這類細胞高表達GZMK，但不伴隨Th1、Th2、Th17、Tfh和Treg等經典亞群特征標記的高表達，也不與另一類顆粒酶GZMB明顯共表達，擁有獨特的分子“身份標識”。對潰瘍性結腸炎患者黏膜活檢樣本的分析進一步證實，疾病活動期患者腸道黏膜中 GZMK 表達量顯著升高，提示該細胞群體可能與腸道炎癥密切相關。值得關注的是，在人類泛癌（pan-cancer）單細胞數據中，同樣能檢測到這類高表達 GZMK 的CD4? T細胞，表明它并非腸道炎癥專屬，而是在炎癥、腫瘤等多種病理環境中廣泛存在的細胞群體。

為弄清該細胞的真實“面目”，研究團隊借助小鼠T細胞誘導性結腸炎模型，對這群高表達 Gzmk 的CD4? T細胞進行了全面的體內功能和特征分析。實驗發現，高表達 Gzmk 的CD4? T細胞在健康小鼠結腸中十分罕見，但在結腸發生炎癥時會大量產生；同時，它幾乎不表達T-bet、GATA3、RORγt 、BCL 6 、FOXP 3等經典CD4? T細胞亞群的關鍵轉錄因子，進一步證明其獨特性。基于此， 研究團隊將這群高表達 Gzmk 的CD4? T細胞命名為ThK細胞 。

更重要的是，ThK細胞的分化獨立于經典路徑。研究證實，敲除Th1分化的關鍵轉錄因子 Tbx21 （編碼T-bet）、Th2的關鍵轉錄因子 Stat6 均不會削弱ThK細胞的產生；而敲除Th17的關鍵轉錄因子 Rorc （編碼RORγt）反而會促進ThK細胞的分化。此外，ThK細胞與之前報道的CD4?CD8α?細胞毒性T細胞在表達特征和調控機制上存在顯著差異，顯示出其獨特的生物學特性。

團隊進一步鎖定了ThK細胞的“核心開關”——轉錄因子EOMES。研究發現， Eomes 是ThK細胞中顯著高表達的基因，且在人和小鼠的CD4? T細胞中， Eomes 與 Gzmk 均呈現高度共表達。表觀遺傳學分析顯示，ThK細胞具有獨特的染色質開放狀態， Eomes 基因的啟動子和增強子區域在ThK細胞中高度開放，其結合基序（motif）也在ThK細胞的染色質差異可及區域中顯著富集。

進一步實驗確認，EOMES對ThK細胞的分化兼具充分性和必要性：體外過表達EOMES即可驅動CD4? T細胞激活 Gzmk 、 Prf1 等ThK細胞核心基因的表達，形成ThK轉錄程序；而在小鼠體內特異性敲除CD4? T細胞中的 Eomes ，則可阻斷ThK細胞的產生，并顯著下調相關特征基因的表達。CUT&Tag實驗證實，EOMES可直接結合 Gzmk 、 Prf1 等基因的調控區域，激活其轉錄。此外，EOMES還能通過抑制 Tbx21 、 Gata3 、 Rorc 等基因的表達，限制CD4? T細胞向其他經典亞群分化，從而維持ThK細胞的獨特身份。

功能實驗進一步揭示了ThK細胞是驅動腸道炎癥的關鍵效應細胞。在小鼠結腸炎模型中，通過敲除 Eomes 阻斷ThK細胞產生后，小鼠的腸道炎癥顯著緩解。研究還發現，ThK細胞的核心轉錄程序具有高度的物種保守性和疾病普適性，在人和小鼠的多種疾病模型（包括自身免疫病、病毒感染和腫瘤）中均能檢測到該細胞群體，且核心特征基因高度保守。

綜上所述，這項研究明確了ThK細胞是一個新型CD4? T細胞亞群，系統闡明了EOMES是其核心轉錄因子，證實了其在腸道炎癥中的關鍵致病作用，并揭示了該細胞在多種病理環境中的廣泛存在。這一發現不僅進一步豐富了CD4? T細胞功能亞群的分類體系，也為慢性炎癥性疾病治療提供了新的潛在靶點，為開發精準免疫干預策略奠定重要基礎。

值得一提的是，董晨教授長期深耕CD4? T細胞功能調控領域，在T細胞分化研究中取得系列開創性成果。其團隊于2005年鑒定Th17細胞為獨立CD4? T細胞亞群【1】，2008年率先提出Tfh細胞為獨立亞群【2】，并于2009年發現Tfh細胞分化的關鍵轉錄因子BCL6【3】，這些發現為解析CD4? T細胞的分類體系、分化調控網絡及炎癥與自身免疫疾病的發病機制奠定了重要基礎。 Th17和Tfh細胞的定義 在2021年被 Nature Revi ews Immunology 評為“免疫學過去20年最重要的20項突破”中的兩項 （ 詳見BioArt報道： ； ）【4,5】，也在2022年被Nature Milestones列入T細胞領域歷史上的20個重大里程碑【6,7】。此次ThK細胞的鑒定，是董晨團隊在該領域的又一突破，進一步拓展了CD4? T細胞的功能分類圖譜。

清華大學免疫所博士生謝天為該論文第一作者，西湖大學醫學院董晨 教授 為 本文的 通訊作者。

https://www.nature.com/articles/s41590-026-02479-6

制版人： 十一

參考文獻

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6. https://www.nature.com/articles/d42859-022-00051-4

7. https://www.nature.com/articles/d42859-022-00052-3

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