J Neuroinflammation | 林鵬飛團隊揭示MST1觸發(fā)小膠質細胞焦亡驅動神經炎癥與認知障礙的新機制

小膠質細胞作為中樞神經系統(tǒng)固有免疫細胞，其異常活化驅動的神經炎癥反應是阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）病理進展的關鍵驅動力。近年研究證實，小膠質細胞焦亡（pyroptosis）作為一種炎性程序性死亡方式，可通過釋放大量促炎因子與損傷相關分子模式，劇烈放大神經炎癥環(huán)路，加劇神經元損傷與認知衰退，在AD病理進程中發(fā)揮關鍵介導作用。然而，小膠質細胞焦亡的上游調控機制及其在AD中的精準作用仍有待系統(tǒng)闡明。

近日，山東大學齊魯醫(yī)院神經內科林鵬飛團隊在國際期刊Journal of Neuroinflammation發(fā)表了題為MST1 promotes microglial pyroptosis and neuroinflammation inalzheimer’sdisease by regulating the novel DPP8/NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N axis的研究論文。該研究聚焦阿爾茨海默病免疫炎癥致病機制，率先闡明了MST1調控DPP8，激活NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N軸驅動小膠質細胞焦亡及神經炎癥的關鍵作用，為AD的免疫干預治療提供了新靶點、新方向。

MST1（哺乳動物Ste20樣激酶1）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，具有多種細胞調控功能。除調控細胞增殖和凋亡外，近年來研究發(fā)現其在維持線粒體穩(wěn)態(tài)、應對氧化應激及調節(jié)免疫炎癥反應中同樣發(fā)揮關鍵作用。MST1不僅影響巨噬細胞等免疫細胞功能并參與全身炎癥過程，在中樞神經系統(tǒng)中，其異常激活還可能促進小膠質細胞釋放炎癥介質，從而放大炎癥反應。這提示MST1在小膠質細胞的免疫代謝調控中具有重要作用，其分子機制仍有待深入研究。基于此，我們以AD為研究背景，系統(tǒng)探討MST1對小膠質細胞的影響，以期揭示其在AD病理進程中的潛在作用。

主要研究成果

1. MST1磷酸化激活與AD患者認知障礙程度呈正相關

本研究基于生物信息學分析發(fā)現MST1與AD的進展密切相關。進一步在臨床樣本及動物模型中驗證顯示，AD患者外周血以及5xFAD小鼠的外周血、海馬和皮層中MST1活化形式p-MST1水平均顯著升高。相關性分析表明，患者血清p-MST1水平與MMSE和MoCA評分呈顯著負相關，提示其活化程度與認知障礙嚴重程度密切相關。

2. 敲低MST1減輕5xFAD小鼠小膠質細胞活化及神經炎癥

為明確MST1在AD進程中的作用，本研究通過腺相關病毒在5xFAD小鼠腦內特異性敲低MST1。結果顯示，MST1下調可明顯改善小鼠的認知功能，并抑制小膠質細胞的過度激活及焦亡反應。形態(tài)學觀察發(fā)現，5xFAD小鼠小膠質細胞由靜息的分枝狀轉變?yōu)榛罨陌⒚装蜆樱鳰ST1敲低可顯著逆轉這一變化。同時，腦組織中多種炎癥因子水平降低，表明抑制MST1有助于緩解神經炎癥。

3. 敲低MST1減輕5xFAD小鼠認知功能障礙

采用Morris水迷宮實驗對小鼠的空間學習與記憶能力進行評估。結果顯示，與對照組相比，5xFAD小鼠表現出明顯的學習和記憶障礙，而敲低MST1后，小鼠的逃避潛伏期顯著縮短，學習效率明顯提高。同時，其空間記憶能力也得到改善，提示MST1的下調有助于緩解5xFAD小鼠的認知功能損傷。

4. 蛋白質組學發(fā)現DPP8為MST1的關鍵下游分子

為探討MST1在AD中的分子機制，通過蛋白質組學分析5xFAD小鼠海馬組織中MST1敲低前后的蛋白表達變化。結果顯示，DPP8在差異蛋白中上調最為顯著之一。進一步實驗驗證表明，MST1能夠調控體內DPP8的表達水平，提示其可能作為MST1的重要下游分子參與AD相關過程。

5. MST1-DPP8軸調控BV2小膠質細胞焦亡

在LPS+ATP誘導的小膠質細胞焦亡模型中，進一步驗證了相關調控機制。結果表明，敲低MST1可上調DPP8表達，并抑制NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N通路的激活，從而減輕細胞焦亡。然而，當同時敲低MST1和DPP8時，這一保護作用被明顯削弱，焦亡相關通路重新被激活。說明MST1對小膠質細胞焦亡的調控依賴于DPP8。

總結與展望

本研究首次闡明了MST1在AD中調控小膠質細胞焦亡及免疫炎癥的關鍵作用，構建了“MST1激活-DPP8下調-NLRP1炎性小體激活-小膠質細胞焦亡與神經炎癥加重-AD進展”的調控軸。同時，研究揭示MST1在小膠質細胞中具有“分子開關”和炎癥穩(wěn)態(tài)調節(jié)因子的雙重作用，并明確了MST1-DPP8/NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N這一新的信號通路。該發(fā)現為理解AD相關免疫炎癥機制提供了新的視角，也為靶向干預提供了潛在方向。

圖1 MST1介導阿爾茨海默病小膠質細胞焦亡的機制示意圖

林鵬飛教授為該研究通訊作者，博士后崔東清為第一作者，山東大學齊魯醫(yī)院為第一作者和通訊作者單位。

供稿單位：山東大學齊魯醫(yī)院 撰寫：崔東清 審閱：林鵬飛

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41689046/

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發(fā)分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。