Nat Cell Biol?|?亓磊團隊開發TRANSFER系統：馴服胞啃機制，實現活體細胞精準分子投遞

一個被忽視了二十年的生物學問 題

胞啃作用（ trogocytosis ）很重要，但一直被忽視 。

過去二十多年，研究者們在多種免疫細胞中反復觀察到這一現象： CAR-T 細胞從腫瘤表面 " 啃食 " 靶抗原，導致抗原逃逸和友軍誤傷； NK 細胞 " 啃走 " 抑制性受體 PD-1 后功能受損； T 細胞之間甚至通過胞啃彼此共享 CAR 分子 。

這些現象被記錄、被討論，但始終被視為免疫學領域的 " 副作用 "—— 這是一個麻煩，而非機遇 。

斯坦福大學亓磊（ Lei Stanley Qi ）教授團隊做了一個大膽猜想：如果胞啃轉移的分子仍具有功能，這條天然的細胞間物質運輸通路，能否被改造成一個可編程的大分子遞送系統？

2026 年 4 月 1 日 ，亓磊團隊（第一作者為 陳心怡 ）在Nature Cell Biology上發表了文章Programmable macromolecule delivery via engineered trogocytosis， 給出了回答。

胞啃的新發現：轉移發生了，但功能丟 了

故事從實驗臺上一個意外的 " 陰性結果 " 開始 。

亓磊實驗室博士生 陳心怡 （ Xinyi Chen ，清華大學生物科學系本科，師從亓磊教授）將攜帶紅色熒光（ mCherry ）標記的 CAR 分子（ 嵌合抗原受體 ） 表達于供體細胞，與表達 CD19 的靶細胞共培養后，觀察到了教科書級的胞啃表現：接觸后 5 分鐘內，靶細胞即出現來自供體的 mCherry 信號；這一過程依賴肌動蛋白，需要直接細胞接觸 —— 經典的胞啃特征，一一符合 。

但當她構建 Sp lit - GFP 報告系統，檢測這些轉移分子是否真正發揮了功能時，結果令人沮喪： 綠色熒光始終沒有出現 。

顯微圖像揭示了原因：被胞啃轉移的分子大量與溶酶體標志物共定位——它們沒有被利用，而是被靶細胞識別為"外來垃圾"，直接送入了降解通路。

這不是失敗，這是真相的第一層： 轉移 ≠ 功能 。胞啃的物質傳輸能力是真實存在的，但內吞 - 降解這道關卡，將其攔截于細胞質之外 。

破局：向病毒借一把 " 內吞逃逸 " 的鑰 匙

如何讓轉移分子在被溶酶體消化之前逃出 ？

亓磊團隊將目光投向病毒 —— 自然界進化出的內吞逃逸專家。水皰性口炎病毒糖蛋白（VSVg）在酸性 pH 下激活后，能將病毒膜與內吞體膜直接融合，是分子生物學中經典的膜融合工具，但此前從未有人將其引入胞啃系統 。

團隊擬定策略，在供體細胞上共表達 VSVg 。胞啃發生后，攜帶突變體 VSVg 的膜碎片隨貨物進入靶細胞內吞體；內吞體酸化時，突變體 VSVg 激活，觸發膜融合，貨物得以釋放進入細胞質 。

實驗結果： GFP 信號在靶細胞中重建 —— 熒光先從內吞體膜上點亮，逐漸擴散至細胞膜，活細胞延時成像清晰捕捉到了內吞逃逸的全過程 。

但 VSVg 解決的是膜結合蛋白的問題。對于需要進入細胞核發揮功能的貨物（如 Cas9 ），團隊引入了第二套機制： pH 敏感的 intein 結構域 。當膜融合發生、內吞體酸化時， intein 自我切割，將貨物蛋白從膜錨定結構上釋放，結合核定位信號（ NLS ），實現向細胞核的定向遞送 。

這兩套機制的組合，構成了 TRANSFER 系統的核心引擎 。

TRANSFER 平臺：三個模塊，打通可編程遞送全鏈 路

基于上述機制，亓磊團隊構建了TRANSFER（ T rogocytosis- R edirected A ctive N anoparticle- F ree E ngineered R eporter ）系統。該系統成為繼病毒載體（AAV）和脂質體（LNP）之后的第三代分子遞送載體。TRANSFER 架構由三個核心設計要素組成 ：

① 靶向模塊 ：去除胞內信號結構域的特異性受體，實現高選擇性識別而不觸發供體細胞自身的信號激活 。

② 逃逸模塊（“ 特洛伊木馬” ） ：經突變優化的 VSVg 變體，保留膜融合活性的同時降低非特異性細胞毒性 。

③ 釋放模塊 ： pH 敏感 intein 結構域，僅在內吞體酸性環境中觸發切割，實現貨物的條件性釋放 。

TRANSFER系統具有極高的普適性，并在多種細胞類型（ T 細胞、 NK 細胞、成纖維細胞等）和配體 - 受體組合中均實現了高效功能性遞送。貨物譜系覆蓋 ： " 自殺基因 " 實現靶細胞特異性清 除 ； 鋅指核酸酶對（ ZFN pair ） 協同基因組編 輯 ；以及 腺苷堿基編輯器（ ABE ） ，一個體積遠超 AAV 包裝極限（ ~4.5 kb ）的大分子，實現了靶細胞中精準基因編 輯 。

最后一點值得重點強調： 載貨量是大分子基因藥物遞送的瓶頸 ， TRANSFER 從原理上徹底繞開了這一限制 。

超越遞送：活細胞作為可編程的決策單 元

TRANSFER 最值得關注的能力，或許不在于它能送什么，而在于它能 按什么邏輯送 。

通過整合 SynNotch 合成受體系統，亓磊團隊為供體細胞賦予了多輸入邏輯控制能力：僅當同時檢測到兩種預設抗原信號時，遞送才被觸發 —— 即 "AND 門 " 邏輯 。

這意味著什么？現有遞送載體（ AAV 、 LNP ）本質上是 " 無腦投遞員 " ，進入體內后無法感知環境、無法做出判斷。 活細胞可以 。

它們能持續生產貨物、感知信號、做出決策，甚至主動遷移至病灶所在的微環境。這些能力，是非活體遞送體系在架構層面無法企及的 。

亓磊教授的視野：細胞是下一代遞送載 體

亓磊教授長期深耕合成生物學與基因治療交叉領域，作為 CRISPRi 的發明者，他的研究圍繞一個核心命題： 如何讓細胞成為可編程的藥物用于疾病治療 。

TRANSFER 是這一理念的又一次延伸。在亓磊教授看來，將細胞視為 " 活的遞送裝置 " ，不是隱喻，而是工程目標 —— 它們將在患者體內持續工作，感知、響應、遞送，精準修復病變細胞，無論是腫瘤、遺傳病還是衰老相關疾病 。

這項工作為基于細胞的、可編程大分子遞送建立了概念框架與技術基礎，也為合成生物學如何真正進入治療領域提供了一條清晰的路徑。

https://www.nature.com/articles/s41556-026-01920-0

制版人： 十一

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