《自然-醫(yī)學》：“癌王”治療迎曙光，CD73抑制劑聯(lián)合化療，有望為胰腺癌患者帶來更好生存結(jié)局

胰腺癌被稱為“癌中之王”，是最致命的惡性疾病之一，預計到2030年將成為癌癥的第二大死因。盡管臨床已有多種治療策略，但晚期胰腺癌患者的總生存期仍有待提高。Quemliclustat是一種強效的CD73選擇性小分子抑制劑，能夠有效阻斷腺苷的產(chǎn)生，從而恢復免疫系統(tǒng)的正常功能，目前正在多種腫瘤中開展相關(guān)探索研究。

近日，ARC-8的1b期研究結(jié)果發(fā)表于《自然-醫(yī)學》（Nature Medicine），表明在未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中，使用quemliclustat聯(lián)合化療（吉西他濱/白蛋白紫杉醇），經(jīng)確認客觀緩解率（ORR）為38%、經(jīng)確認的疾病控制率（DCR）為86%、中位緩解持續(xù)時間（DOR）為5.5個月、中位總生存期（OS）為19.4個月、中位無進展生存期（PFS）為8.8個月，展現(xiàn)出具有潛力的治療效果，值得臨床關(guān)注。

截圖來源：Nature Medicine

ARC-8試驗是一項正在進行中的開放標簽研究，采用了經(jīng)典的兩階段設(shè)計。研究納入經(jīng)細胞學或組織學診斷為轉(zhuǎn)移性胰腺導管癌、既往未接受過相應(yīng)治療的患者。第一階段為劑量遞增階段，共納入22例患者，探索了不同劑量（25 mg~125 mg）的quemliclustat+化療（G/nP，吉西他濱/白蛋白結(jié)合型紫杉醇）+PD-1抑制劑賽帕利單抗（zimberelimab）的安全性，最終確定了quemliclustat 100 mg為后續(xù)研究的推薦劑量。第二階段為劑量擴展階段，116例患者被隨機分配接受quemliclustat+化療，或quemliclustat+化療+zimberelimab。

劑量擴展階段數(shù)據(jù)截止時（2022年2月28日），中位生存隨訪時間為21.1個月。雙聯(lián)治療組的療效表現(xiàn)較三聯(lián)治療組更優(yōu)，具體而言：

• ORR：雙聯(lián)治療組和三聯(lián)治療組經(jīng)確認/未經(jīng)確認的ORR分別為38%/41%和25%/34%；

• DCR：經(jīng)確認/未經(jīng)確認的DCR相同，雙聯(lián)治療組和三聯(lián)治療組分別為86%和72%；

• 中位DOR：雙聯(lián)治療組為5.5個月，長于三聯(lián)治療組的3.7個月；

• 中位OS：雙聯(lián)治療組長于三聯(lián)治療組（19.4個月 vs. 14.6個月）；

• 中位PFS：雙聯(lián)治療組仍更長（8.8個月 vs. 4.9個月）。

事后分析發(fā)現(xiàn)，截至2023年6月19日，中位生存隨訪時間為21個月。兩個研究階段的所有接受quemliclustat 100 mg治療的患者（122例），經(jīng)確認/未經(jīng)確認的ORR分別為29%/39%，經(jīng)確認/未經(jīng)確認的DCR均為78%，DOR為5.4個月，中位OS達到了15.7個月，中位PFS為6.3個月。

此外，研究還進行了另一項事后探索性分析，通過統(tǒng)計學方法構(gòu)建了一個“合成對照組”，該對照組由歷史臨床試驗中僅接受化療的患者經(jīng)匹配后構(gòu)成。與這個合成對照組為9.8個月的中位OS數(shù)據(jù)相比，接受quemliclustat 100 mg治療（15.7個月）將患者中位OS顯著延長了5.9個月（P=0.003）。

安全性方面，未發(fā)現(xiàn)quemliclustat或zimberelimab有新的安全性特征。

ARC-8研究結(jié)果支持CD73可作為胰腺導管癌的治療靶點，以及quemliclustat作為轉(zhuǎn)移性胰腺導管癌患者中的治療策略。文章指出，一項名為PRISM-1的3期臨床研究正在進行中，旨在明確quemliclustat+化療與安慰劑+化療的療效和安全性特征。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Wainberg, Z.A., Manji, G.A., Bahary, N. et al. Quemliclustat and chemotherapy with or without zimberelimab in metastatic pancreatic adenocarcinoma: a randomized phase 1 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04283-z

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