Nature Aging：韓敬東團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)衰老關(guān)鍵調(diào)控因子

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）在衰老過程中調(diào)控轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳程序。然而，目前尚無系統(tǒng)性研究整合多層次分析來揭示其多樣化的調(diào)控作用。此外，具有治療衰老相關(guān)疾病潛力的lncRNA仍未被充分探索。

2026年3月31日，來自北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心的韓敬東團(tuán)隊(duì)在Nature Aging雜志發(fā)表題為“Multiomic single-cell perturbation screens reveal critical lncRNA regulators of senescence”的文章。

該研究基于 Perturb-seq 的 CRISPR-dCas9-KRAB 基因敲低系統(tǒng)，結(jié)合單細(xì)胞多組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)32個(gè)高豐度衰老相關(guān)lncRNA（PtbAlncs）。其中，HOTAIRM1是一種DNA修復(fù)相關(guān)的PtbAlnc，其缺失會(huì)損害DNA修復(fù)并觸發(fā)p53介導(dǎo)的細(xì)胞衰老。

此外，在老年小鼠肺部，腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的HOTAIRM1過表達(dá)可減少纖維化、減輕組織損傷并促進(jìn)細(xì)胞增殖，具有顯著的抗衰潛力。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在PtbAlncs中，HOTAIRM1在敲低后表現(xiàn)出顯著的衰老誘導(dǎo)表型，DNA修復(fù)相關(guān)轉(zhuǎn)錄組顯著變化，表明其在調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中具有核心樞紐作用，因此，HOTAIRM1被優(yōu)先選為代表性候選基因。

隨后，研究人員探究了HOTAIRM1的進(jìn)化保守性和表達(dá)動(dòng)態(tài)。發(fā)現(xiàn)HOTAIRM1在包括恒河猴、小鼠、犬和犰狳在內(nèi)的多種脊椎動(dòng)物中均表現(xiàn)出保守的基因組比對(duì)。隨著肺成纖維細(xì)胞進(jìn)入復(fù)制性衰老，HOTAIRM1的豐度不斷降低，并且在人類血液中也隨年齡增長(zhǎng)而下降。

鑒于p53在DNA損傷反應(yīng)中調(diào)控衰老和細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵作用，研究人員假設(shè)HOTAIRM1缺陷通過激活p53誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。與此一致，HOTAIRM1敲低增加了p53蛋白水平。此外，肺成纖維細(xì)胞的SA-β-gal染色顯示，p53敲低抑制了HOTAIRM1缺陷誘導(dǎo)的衰老表型，而p53過表達(dá)則恢復(fù)了這種表型，這支持了HOTAIRM1缺失下游的p53依賴性衰老。

最后，研究人員使用肺靶向腺相關(guān)病毒6 (AAV6) 載體，將HOTAIRM1OE構(gòu)建體注射到自然衰老的20月齡小鼠體內(nèi)，2個(gè)月后，收集肺組織進(jìn)行組織學(xué)染色和免疫組織化學(xué)分析，以評(píng)估衰老表型和治療效果。發(fā)現(xiàn)HOTAIRM1過表達(dá)產(chǎn)生了顯著的效果，包括包括纖維化減少、炎癥病理減少和組織損傷降低。

總的來說，該研究整合多組學(xué)框架解析了lncRNA在衰老和衰老過程中的調(diào)控作用。通過揭示PtbAlnc的共同和獨(dú)特機(jī)制，重點(diǎn)闡述了HOTAIRM1在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、DNA修復(fù)和組織衰老中的作用，凸顯了其作為治療靶點(diǎn)的潛力。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s43587-026-01100-7