Cell子刊：山東大學倪石磊/張玉霖/首都醫科大學桂松柏通過噬菌體“橋接”CAR-T細胞破解實體瘤異質性難題

腫瘤抗原異質性和T細胞功能抑制，是嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在實體瘤中面臨的兩大核心障礙。膠質母細胞瘤（GBM）等實體瘤內，不同亞克隆可能表達截然不同的抗原，單一靶點的CAR-T細胞難以覆蓋全部腫瘤細胞，導致免疫逃逸和復發。同時，腫瘤微環境中的免疫抑制機制進一步削弱了CAR-T細胞的殺傷能力。如何讓CAR-T細胞同時識別多個靶標并抵抗免疫抑制，成為領域內亟待解決的關鍵問題。

2026年3月27日，山東大學齊魯醫院倪石磊、張玉霖團隊與首都醫科大學附屬北京天壇醫院桂松柏團隊合作，在《Trends in Biotechnology》上發表題為《Synthetic M13 phage engagers expand CAR-T cell antigen recognition to overcome tumor heterogeneity》的研究論文。該研究利用M13噬菌體作為模塊化銜接器，構建了雙特異性銜接器（BiPEs），使CAR-T細胞能夠同時識別多種腫瘤抗原，并通過激活天然免疫重塑腫瘤微環境，為克服實體瘤異質性提供了全新策略。

研究團隊首先通過SpyTag-SpyCatcher系統，將靶向膠質母細胞瘤兩種特異性抗原（EGFRvIII和IL13Rα2）的單鏈抗體（scFv）偶聯至M13噬菌體表面，成功構建了雙特異性銜接器BiPEs。實驗證實，BiPEs能夠高效、特異性地同時結合表達不同抗原的腫瘤細胞，且不影響噬菌體本身的結構完整性和增殖能力。

在此基礎上，團隊構建了特異性識別M13噬菌體的CAR-T細胞（MCAR-T）。體外實驗顯示，BiPEs能夠有效激活MCAR-T細胞，顯著上調其活化標志物（CD69、CD107a）表達，并促進顆粒酶B、干擾素-γ等細胞因子的分泌。當MCAR-T細胞與異質性腫瘤細胞共培養時，BiPEs介導的多靶向殺傷效率顯著優于單一靶點CAR-T細胞，腫瘤細胞凋亡比例明顯升高。

在異質性膠質母細胞瘤小鼠模型中，BiPEs聯合MCAR-T細胞治療顯著抑制了腫瘤生長，延長了小鼠生存期。與傳統的雙靶點CAR-T細胞相比，該策略在控制腫瘤體積和提升生存率方面均表現出更優效果。安全性評估顯示，BiPEs主要富集于腫瘤部位，對正常腦組織無明顯影響，且未引起顯著的神經炎癥或全身毒性。

進一步機制研究表明，BiPEs通過激活Toll樣受體信號通路，促進了腫瘤相關巨噬細胞向抗腫瘤M1表型極化，增強了抗原提呈細胞活性，并募集了大量內源性T細胞浸潤至腫瘤部位。同時，BiPEs處理顯著降低了T細胞中耗竭相關分子（TOX、PD-1、TIM-3）的表達，逆轉了T細胞耗竭狀態，為MCAR-T細胞提供了更有利的免疫微環境。

為簡化CAR-T細胞制備流程，研究團隊采用脂質納米顆粒遞送MCAR-mRNA，實現了體內原位生成MCAR-T細胞。該方法無需復雜的體外細胞培養和病毒轉導，生成的MCAR-T細胞同樣具備多靶向抗腫瘤活性，在體內實驗中展現出與體外制備CAR-T細胞相當的抑瘤效果。此外，該噬菌體銜接器平臺在乳腺癌模型和CAR-巨噬細胞療法中也顯示出良好的應用潛力。

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