中國團隊首創乳腺癌血液診療新范式：一管血同步實現極早期篩查

在威脅全球女性健康的惡性腫瘤中，乳腺癌始終高居發病率榜首。盡管現代醫學已取得長足進步，但“早發現、早治療”這一樸素的生存法則，在現實中仍面臨嚴峻挑戰。統計數據顯示，中美兩國在乳腺癌診斷分期上存在顯著差異：美國僅有約 11.8% 的患者在確診時已處于晚期，而中國這一比例高達 24.1%。

在乳腺癌篩查領域，超聲和鉬靶是目前應用最廣泛的傳統影像學手段，但兩者均存在一定的技術局限性。鉬靶基于 X 射線成像，在亞洲女性普遍具有的致密性乳腺中，微小病灶容易被遮蔽，漏診率可能達到 50% 以上。而超聲檢查高度依賴形態學改變和醫生的經驗水平，對于尚未形成典型腫塊的早期病變，難以作出客觀統一的判斷。

目前液體活檢的主流方向——基于 ctDNA 突變位點的檢測和基于甲基化的泛癌篩查，在乳腺癌早篩中表現亦不盡如人意。前者在早期人群中的檢出率不足 20%，后者則在乳腺癌上的特異性有待提高。

因此，臨床急需一種非侵入性、可規模化推廣的底層技術方案，以填補現行篩查體系的“真空地帶”。

近日，浙江大學醫學院附屬第二醫院、奧明星程等中心合作在 Nature Communications 上發表了最新研究成果。該研究基于奧明星程自主研發的 TuFEst? 模型，可專門識別游離 DNA 的碎片特征（cfDNA 片段組學）。僅需少量血液，即可在一次檢測中同步實現乳腺癌的極早期檢測、分子分型及淋巴結轉移評估。

“片段組分析的核心思路在于通過廣度覆蓋來彌補深度不足的問題。該方法采用全基因組測序，不局限于特定突變點，而是全面捕捉 cfDNA 在片段大小、末端序列、斷裂模式等方面的整體特征。通過構建專門針對乳腺癌的早篩模型，在方法學上具有創新性。”這項研究的通訊作者之一，浙江大學醫學院附屬第二醫院研究員、博士生導師倪超告訴 DeepTech。

解碼 cfDNA 的“碎片規律”

細胞游離 DNA（cfDNA）是存在于血液、尿液等體液中無細胞保護的游離核酸片段，主要來源于細胞凋亡、壞死或主動釋放。它作為一種非侵入性“液態活檢”工具，廣泛應用于癌癥篩查、腫瘤療效監測、無創產前診斷及器官移植后排異分析。

在 cfDNA 的碎片特征上，正常細胞與乳腺癌細胞呈現出顯著的本質差異，同時乳腺癌不同分子分型的 cfDNA 也帶有獨特的亞型特異性碎片“指紋”。

具體而言，正常細胞凋亡釋放的 cfDNA，其碎片化圖譜高度一致、排列規整，核小體定位與轉錄因子結合位點無異常，4bp 末端基序、6bp 斷點基序及 Alu、LTR 等重復元件的頻率也保持穩定；而乳腺癌細胞的 cfDNA 則表現出明顯紊亂的碎片化特征，且腫瘤分期越高，碎片化異常越顯著，還存在特異性的末端基序、斷點基序變異與重復元件頻率改變，同時因表觀遺傳重編程，出現與乳腺癌相關的轉錄因子結合位點碎片化異常，這一差異在 I 期早期乳腺癌中即可被檢測到。

因此，TuFEst? 模型可以通過讀取這些碎片規律，實現乳腺癌的早篩。

（來源：上述論文）

在這項研究中，團隊分析了 503 例乳腺癌患者和 289 例良性對照者的樣本。不同于僅關注基因突變的常規方案，研究團隊對患者血漿中的 cfDNA 進行低深度全基因組測序，并深度分析 DNA 片段長度、斷裂位點和序列特征等多維度信息，實現了在極低成本下對腫瘤微弱信號的“高信噪比”提取，使大規模人群篩查成為可能。

結果發現，TuFEst? 模型在區分乳腺癌與良性病變方面表現卓越。在訓練集和驗證集中，其檢測靈敏度分別達到 95% 和 92%，特異性分別為 78% 和 87%。

尤為重要的是，在 26 例被超聲和鉬靶均判定為良性（BI-RADS 3 級）、但后續病理證實為惡性腫瘤的影像漏診病例中，TuFEst? 模型成功識別出其中 25 例，靈敏度高達 96.2%，且全部為早期或無淋巴結轉移的腫瘤。表明該技術能有效彌補現有影像學篩查的不足，顯著降低漏診風險。

圖 | TuFEst? 模型在乳腺癌檢測中的性能（來源：上述論文）

對于乳腺癌不同分子分型而言，不同亞型的 cfDNA 在末端基序、斷點基序、拷貝數變異相關特征及重復元件分布上，均存在可被精準識別的亞型特異性模式。

基于此，團隊進一步開發了分子分型判定模型 TuFEst-MS，僅憑血液 cfDNA 數據，即可高精度區分管腔型（ER+/PR+/HER2-）、HER2+型和三陰性乳腺癌（TNBC）。甚至在 21 例已發生轉移的患者中，該模型預測轉移灶分子分型的準確率也達到 85.7%，為監測腫瘤進化與方案調整提供了無創化的“實時向導”。

圖 | 使用 TuFEst-MS 進行非侵入性分子分型（來源：上述論文）

腋窩淋巴結是否轉移是決定治療方案的關鍵。傳統的影像學評估準確性有限，常導致不必要的淋巴結清掃或治療不足。

團隊開發的腋窩淋巴結轉移預測模型 TuFEst-LN 在一個獨立的、影像與病理結果不符的挑戰性病例組中，對影像陽性但病理陰性患者的陰性預測值高達 97.6%。這一結果意味著，該技術未來有望幫助更多臨床評估淋巴結陰性的患者避免不必要的腋窩手術，從而實現更加精準的“降階梯”治療。

圖 | 使用 TuFEst-LN 預測淋巴結轉移（來源：上述論文）

“TuFEst? 之所以能實現檢測、分型、預判轉移，并非依靠單一模型解決所有問題，而是源于其方法學強大的可擴展性。”

倪超解釋道，由于研究采用了全基因組測序，在數據采集階段，團隊并不針對某一特定臨床問題，而是全面捕捉 cfDNA 數千個維度的片段組特征。在這一龐大的底層數據基礎上，可以針對不同的臨床任務分別構建專門的預測模型。

只要底層數據足夠豐富，后續可以根據臨床需求持續開發和迭代新的模型。倪超表示：“未來如果積累了足夠多的隨訪數據，發現部分受試者罹患其他癌癥，我們同樣可以基于現有的 cfDNA 數據重新建模，探索其對肺癌等其它惡性腫瘤的預測能力。”

補充現有篩查方案

針對液體活檢領域普遍關注的假陽性問題，如血栓、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病是否會干擾檢測結果，倪超持嚴謹客觀的態度。

他表示，理論上這些疾病確實可能產生類似的 cfDNA 碎片特征。因此，在目前的模型構建和臨床研究入組中，團隊設定了嚴格的篩選標準，暫時剔除了以下人群：處于急性感染期的患者、近期有過輸血史或大型手術史者、患有自身免疫性疾病者以及妊娠期女性。

“沒有任何一項臨床研究是完美的，我們采取的是‘分步走’的策略。”倪超指出，TuFEst? 模型目前的重點是解決 90% 以上核心人群的篩查需求。雖然目前的模型尚未泛化到能完全排除所有復雜特殊疾病的干擾，但由于這類特殊病例在普通篩查人群中占比極低，并不影響技術在主流受眾中的應用價值。先解決共性問題，再通過后續數據積累逐步攻克復雜疾病狀態下的預測效能，是團隊未來持續迭代的方向。

盡管 TuFEst? 模型在實驗數據中表現卓越，但對于臨床醫生而言，衡量一項技術成敗的最終標準在于它能否實質性地改變診療決策。

倪超表示，該模型對臨床決策的幫助目前正通過后續的前瞻性研究進行嚴謹驗證，而其中的“重頭戲”就在于評估其對腋窩淋巴結轉移狀態的預測能力，尤其是能否準確篩選出那些真正沒有淋巴結轉移的患者。

目前，超聲、鉬靶等手段對淋巴結轉移的陰性預測值一般在 0.7-0.8 左右，若該模型能將其提升至 0.9 以上，將實現里程碑式的跨越。這意味著，對于預測為淋巴結陰性、且預后較好的 Luminal 型患者，未來有望豁免有創的腋窩淋巴結活檢或清掃。甚至對于經過新輔助治療達到病理緩解的患者，也能基于此結果減少手術創傷，大幅改善術后生活質量。

訪談的最后，倪超直言，在臨床場景中，cfDNA 片段組模型并非要替代超聲或鉬靶，而是作為補充工具輔助風險分層。針對影像學檢出的結節，結合液體活檢結果，醫生能更準確地判斷哪些可以安全隨訪、哪些需積極干預。這在有效降低漏診率的同時，也避免了大量不必要的有創檢查。

目前，基于現有成果，團隊已經在文章投稿階段同步啟動了后續多項臨床研究。部分研究已接近尾聲，其余工作正在有序推進中。這些研究將進一步驗證該模型在分子分型、淋巴結轉移狀態預測等方面的實際臨床性能，為其未來在臨床場景中的應用提供數據支持。

奧明星程是一家立足 AI for Science（AI4S）底層范式，基于大模型的個體健康趨勢預測及疾病干預的人工智能科技企業。公司由三位哈佛大學青年博士科學家聯合創立，始終以 AI 為核心引擎，推動 AI 與生命科學前沿融合，打造支撐生物醫藥上下游產業鏈的戰略級核心平臺，為新質生產力發展與全球科技創新提供范式引領與底層支撐。已參與承擔國家人工智能創新高地建設任務、國家科技重大專項（“四大慢病”專項）、浙江省重大科技專項、深圳市重大項目等多層級項目，累計布局 60 余項知識產權，2 項行業標準制定等。目前，公司已獲得超億元 A 輪戰略融資，投資方包括深創投、復星醫藥（復健資本）、中國太平、廣東中醫藥大健康基金（國開金融與恒健控股聯合設立）、杭實集團等多家知名產業資本與政府投資基金，并與包括深圳灣實驗室在內的多家國際頂尖科研機構建立了深度成果轉化合作機制，形成覆蓋技術研發、臨床應用及產業生態賦能的全鏈條布局。

浙江大學醫學院附屬第二醫院是中國及浙江省西醫發源地、全國首家三甲醫院，擁有 10 余個國家級平臺，連續六年躋身全國三級公立醫院績效考核第一方陣，“自然指數”居全球醫療機構第 25 位，國家自然科學基金獲批數連續 5 年全國第 2、15 年領跑，是 G20 杭州峰會和杭州亞運會核心醫療保障單位，獲中國質量獎等榮譽。匯聚院士等高層次人才數十人，建有國內最大規模基礎到臨床完整科研鏈，首創“醫-學-政-企”機制，獲國家科技進步獎 9 項，臨床核心指標全國領先，是國內效率最高的大型公立醫院之一和“互聯網+醫療”先行者。

1.Zhu, Y., Zheng, S., Shao, Y.et al. Fragmentomic liquid biopsy enables early breast cancer detection, molecular subtyping and lymph node assessment. Nat Commun 17, 2276 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70204-w

2.https://zucc.zju.edu.cn/2020/1105/c54377a2214627/page.htm

3.https://www.thermofisher.cn/blog/accelerating-science-in-china/cfdna-vs-ctdna/

排版：胡巍巍