Cell Death Differ丨貝錦新/羅春玲研究團(tuán)隊(duì)揭示EB病毒調(diào)控宿主細(xì)胞RNA m?C表觀修飾促進(jìn)鼻咽癌轉(zhuǎn)移的新機(jī)制

鼻咽癌是一種源自鼻咽部上皮的惡性腫瘤，主要在中國南方和非洲等地區(qū)高發(fā)。EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類腫瘤相關(guān)病毒，其感染與鼻咽癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。然而，EBV如何促進(jìn)鼻咽癌進(jìn)展及其具體致癌機(jī)制仍未完全明確。RNA修飾是重要的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制之一，包括m 6 A、m 5 C、m 7 G 修飾 等，主要參與mRNA穩(wěn)定性、翻譯效率及核輸出等關(guān)鍵生物過程，并 在 腫瘤的 惡性進(jìn)展中發(fā)揮重要作用 。已有研究表明，EBV感染可以調(diào)控宿主細(xì)胞的RNA修飾， 尤其 是m 6 A修飾，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。然而，m 5 C修飾在EBV驅(qū)動的腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用及其具體分子機(jī)制仍不清楚。

近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心貝錦新、羅春玲團(tuán)隊(duì)在國際 知名 期刊 Cell Death and Differentiation 上發(fā)表了題為Epstein-Barr virus drives nasopharyngeal carcinoma metastasis via RNA m?C modification of ICAM-1 mediated by NSUN2 and YBX3的研究論文。該研究揭示了EBV通過調(diào)控宿主細(xì)胞的RNA m?C修飾，驅(qū)動鼻咽癌轉(zhuǎn)移的全新分子機(jī)制，為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的干預(yù)提供了潛在的治療靶點(diǎn)。

團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了EBV體外感染的細(xì)胞模型，并通過RNA亞硫酸氫鹽測序發(fā)現(xiàn)，EBV感染顯著增加了鼻咽癌細(xì)胞中RNA m?C修飾水平。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，EBV通過其編碼蛋白LMP1激活宿主細(xì)胞的NF-κB信號通路，從而上調(diào)關(guān)鍵RNA m?C甲基轉(zhuǎn)移酶NSUN2的表達(dá)。作為RNA m?C修飾的“writer”，NSUN2在靶基因上催化甲基化修飾，整體提升細(xì)胞內(nèi)RNA m?C的水平。功能實(shí)驗(yàn)顯示，NSUN2的過表達(dá)顯著增強(qiáng)了鼻咽癌細(xì)胞的遷移與 體內(nèi) 轉(zhuǎn)移能力，且該 促進(jìn)作用 依賴于其m?C催化活性。

在進(jìn)一步的研究中，團(tuán)隊(duì)鑒定了新的RNA m?C “ reader ” 蛋白YBX3，并發(fā)現(xiàn)其表達(dá)同樣受到EBV的調(diào)控。無論是EBV感染還是LMP1過表達(dá)，均能顯著上調(diào)YBX3的水平。機(jī)制研究表明，NSUN2通過在細(xì)胞黏附分子ICAM-1 mRNA上催化形成m?C修飾，而YBX3則特異性識別該修飾位點(diǎn)，并通過其冷休克結(jié)構(gòu)域招募翻譯相關(guān)蛋白PABPC1，從而顯著提 高 ICAM-1的翻譯效率。功能研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1 可以顯著 促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞 的 轉(zhuǎn)移，且其促轉(zhuǎn)移功能依賴于m?C修飾。回補(bǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步 證實(shí)， 過表達(dá)ICAM-1能夠有效逆轉(zhuǎn)NSUN2敲低所導(dǎo)致的轉(zhuǎn)移能力下降。臨床相關(guān)性分析顯示，NSUN2、YBX3與ICAM-1的表達(dá)水平之間呈顯著正相關(guān)， 同時(shí)， 三者的高表達(dá)與鼻咽癌患者腫瘤進(jìn)展及不良預(yù)后密切相關(guān)， 且 三者同時(shí)高表達(dá)的患者預(yù)后最差。

圖1. EBV調(diào)控宿主細(xì)胞RNA m 5 C修飾促進(jìn)鼻咽癌轉(zhuǎn)移機(jī)制示意圖

綜上所述， 該 研究首次系統(tǒng)闡明了EBV介導(dǎo)的RNA m?C修飾在鼻咽癌轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，并全面揭示了其通過LMP1/NSUN2/YBX3/ICAM-1調(diào)控軸促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。 該研究證實(shí)了表觀遺傳修飾調(diào)控是EBV致癌的關(guān)鍵途徑，同時(shí)，也 為開發(fā)靶向EBV及其與宿主相互作用的新型治療策略提供了重要的理論依據(jù)。

中山大學(xué)腫瘤防治中心王秀芝博士后和蔣家馨博士研究生為 該論 文 的 共同第一作者，中山大學(xué)腫瘤防治中心 羅春玲副 研究員和 貝錦新 研究員為該論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41418-026-01719-4

貝錦新課題組主要從事精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，針對腫瘤臨床表征異質(zhì)性，利用個(gè)體和單細(xì)胞水平的基因組、表達(dá)譜等多層次、多組學(xué)信息，挖掘與腫瘤發(fā)生發(fā)展及其異質(zhì)性相關(guān)的分子、細(xì)胞及其作用網(wǎng)絡(luò)，研究候選分子、細(xì)胞調(diào)控腫瘤進(jìn)展的重要機(jī)制，發(fā)現(xiàn)與腫瘤早期精準(zhǔn)診斷相關(guān)的分子標(biāo)志物，篩選針對腫瘤微環(huán)境演進(jìn)關(guān)鍵事件的精準(zhǔn)診治靶標(biāo)，為實(shí)現(xiàn)腫瘤的個(gè)體化防診治提供有效解決方案。至今發(fā)表SCI論文1 3 0余篇，其中包括國際頂級專業(yè)雜志 Cell , Lancet Oncol , Nat Genet , STTT , Gut , J Clin Invest 等。課題組長期招聘各類科研人員，歡迎對相關(guān)領(lǐng)域感興趣的博士后，博士生加入。

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