Genome?Biol｜吳華君/徐明/鄭小琪團隊開發單細胞3D基因組跨平臺分析與比較框架STARK

染色質的三維空間結構在基因表達調控、細胞命運決定以及疾病發生發展中扮演著關鍵角色，涉及染色質高級結構的建立與維持【1】、遠端調控元件之間的空間互作【2】，以及細胞類型特異性的轉錄調控網絡【3】。近年來，多種單細胞三維基因組測序技術（single-cell 3D genome sequencing, sc3DG-seq）——包括 scHi-C、snHi-C、Dip-C 和 scSPRITE 等共15種方法——相繼問世并廣泛應用，為揭示細胞間染色質空間構象的異質性提供了重要的研究工具【4–6】。

然而，這些技術在實驗流程、測序通量、數據質量及可解析的結構尺度等方面存在顯著差異，導致當前的數據分析流程高度碎片化，缺乏統一、系統化的質量控制體系和跨技術分析框架。目前，大多數分析工具僅針對特定技術開發，難以實現跨平臺數據分析；同時，傳統的質量控制指標多聚焦于測序深度或接觸對數量，難以全面反映單細胞數據對真實三維結構信息的捕獲能力。

針對上述挑戰，近日北京大學臨床醫學高等研究院（細胞穩態與衰老性重大疾病北京研究中心）/北京大學腫瘤醫院吳華君團隊、北京大學第三醫院徐明團隊和上海交通大學公共衛生學院單細胞組學與疾病研究中心鄭小琪團隊在Genome Biology上發表了題為Harmonizing single-cell 3D genome data with STARK andscNucleome的研究論文，提出了一個通用的單細胞三維基因組分析框架STARK（Structural Topology Analysis and Rich Knowledge），并構建了統一標準化的單細胞三維基因組數據庫scNucleome。

文中提出的 STARK 是一個覆蓋從原始數據處理到下游結構解析的完整分析平臺，能夠兼容幾乎所有主流 sc3DG-seq 技術。STARK 包括三大核心模塊：數據預處理、單細胞質量控制以及下游結構分析。在質量控制方面，作者提出了一種新的算法 EmptyCells，用于精準識別并剔除空細胞和低質量細胞；同時引入新的評價指標 SSCE（Spatial Structure Capture Efficiency），從“空間結構信息捕獲效率”的角度定量評估單細胞數據質量，而不僅依賴接觸對數量等傳統指標。

在此基礎上，作者利用 STARK 對來自不同實驗體系的 15 種單細胞三維基因組測序技術 進行了系統性的 benchmark 分析，對比了不同技術在測序通量、文庫復雜度、基因組覆蓋度以及對高級染色質結構（如 compartment、TAD 和染色質環）的解析能力方面的性能差異，為研究者在不同生物學問題下選擇合適的實驗策略提供了重要參考。

進一步地，作者構建了統一處理的單細胞三維基因組資源庫 scNucleome。該數據庫整合了多物種、多組織來源的 sc3DG-seq 數據，所有數據均通過 STARK 框架進行標準化分析，從而實現了跨技術、跨實驗條件的直接比較。scNucleome 為單細胞三維基因組結構的系統研究、方法開發以及機器學習和大模型訓練提供了高質量的數據基礎。

綜上，該研究工作不僅為單細胞三維基因組數據分析提供了一個統一、可擴展的技術框架，也為理解染色質空間結構在細胞異質性和基因調控中的作用奠定了堅實基礎。STARK 與 scNucleome 的提出，將有力推動單細胞三維基因組學在發育、衰老及疾病研究中的廣泛應用。

本論文的共同通訊作者為北京大學臨床醫學高等研究院（細胞穩態與衰老性重大疾病北京研究中心）/北京大學腫瘤醫院吳華君研究員、北京大學第三醫院徐明教授和上海交通大學公共衛生學院單細胞組學與疾病研究中心鄭小琪教授；北京大學第三醫院蔣文杰、北京大學腫瘤醫院蔡康文和孫源辰為共同第一作者；東北大學生命科學與健康學院費騰教授為本研究提供了重要支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s13059-026-03938-x

制版人：十一

參考文獻

1.Bonev B, Cavalli G. Organization and function of the 3D genome.Nature Reviews Genetics2016, 17:661-678.

2.Dekker J, Mirny L. The 3D genome as moderator of chromosomal communication.Cell2016, 164:1110-1121.

3.Whyte WA, Orlando DA, Hnisz D, Abraham BJ, Lin CY, Kagey MH, Rahl PB, Lee TI, Young RA. Master transcription factors and mediator establish super-enhancers at key cell identity genes.Cell2013, 153:307-319.

4.Kagey MH, Newman JJ, Bilodeau S, Zhan Y, Orlando DA, van Berkum NL, Ebmeier CC, Goossens J, Rahl PB, Levine SS. Mediator and cohesin connect gene expression and chromatin architecture.Nature2011, 472:247.

5.Zheng H, Xie W. The role of 3D genome organization in development and cell differentiation.Nature reviews Molecular cell biology2019, 20:535-550.

6.Hafner A, Boettiger A. The spatial organization of transcriptional control.Nature Reviews Genetics2023, 24:53-68.

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