Brain?| BTK抑制劑可改善抑制肌萎縮側(cè)索硬化癥的神經(jīng)炎癥與神經(jīng)退行性病變

撰文 | Johnny

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ amyotrophic lateral sclerosis ， ALS ）是一種以上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性丟失為特征的致死性神經(jīng)退行性疾病，患者通常在發(fā)病后數(shù)年內(nèi)因呼吸衰竭而死亡，目前仍缺乏有效的治療手段。神經(jīng)炎癥是 ALS 核心致病機(jī)制之一，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞通過 STING-NF-κB 信號(hào)軸釋放大量炎性因子，驅(qū)動(dòng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡。然而，在小膠質(zhì)細(xì)胞與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之間協(xié)調(diào)這一炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的上游調(diào)控分子，目前尚不清楚。

近日，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科 柳青 教授與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 McKusick-Zhang 遺傳醫(yī)學(xué)中心 張學(xué) 教授團(tuán)隊(duì)在 Brain 發(fā)表研究文章 ， 張信哲 博士為共同第一作者，研究為BTK inhibition suppresses neuroinflammation and neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis。 發(fā)現(xiàn)布魯頓酪氨酸激酶（ BTK ）是 ALS 中驅(qū)動(dòng) cGAS-STING-NF-κB 神經(jīng)炎癥信號(hào)的關(guān)鍵上游節(jié)點(diǎn)，同時(shí)介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的非細(xì)胞自主毒性與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的細(xì)胞自主損傷。選擇性 BTK 抑制劑澤布替尼（ zanubrutinib ）在細(xì)胞模型和動(dòng)物模型中均展現(xiàn)出顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。

該研究首先分析了 ALS 患者脊髓和皮質(zhì)組織，發(fā)現(xiàn) BTK 在患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及小膠質(zhì)細(xì)胞中均顯著活化，且下游 p-STING 、 p-TBK1 、 p-IRF3 及 NF-κB 等炎癥信號(hào)通路成分同步升高，提示 BTK 介導(dǎo)的炎癥軸在 ALS 病理中發(fā)生了全面異常激活。進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)利用攜帶 SOD1 突變的 ALS 患者外周血單核細(xì)胞構(gòu)建了 hiPSC 來(lái)源的小膠質(zhì)樣細(xì)胞（ hiPSC-MG ）和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（ hiPSC-MN ）模型，從細(xì)胞層面系統(tǒng)重現(xiàn)了 ALS 的病理特征。單細(xì)胞 RNA 測(cè)序結(jié)果顯示， ALS hiPSC-MG 呈現(xiàn)向疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞（ DAM ）演變的轉(zhuǎn)錄特征，其 NF-κB 炎癥活化增強(qiáng)、吞噬功能明顯受損。 ALS hiPSC-MN 則表現(xiàn)為內(nèi)源性 DNA 損傷積累、 STING 通路異常激活及凋亡增加，使用 STING 特異性抑制劑 H-151 處理后，上述細(xì)胞自主性損傷可得到顯著緩解 。

研究還利用條件培養(yǎng)基實(shí)驗(yàn)證明， ALS hiPSC-MG 分泌的炎性因子可通過旁分泌方式加劇運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元凋亡，揭示了 ALS 中小膠質(zhì)細(xì)胞與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之間存在的病理性神經(jīng)免疫交叉對(duì)話 。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)評(píng)估了已獲 FDA 批準(zhǔn)的選擇性 BTK 抑制劑澤布替尼的治療效果：在細(xì)胞層面，澤布替尼可同時(shí)恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能、抑制其炎性激活，并減輕運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的 STING-NF-κB 損傷及 DNA 損傷，顯著降低神經(jīng)元凋亡 。

在經(jīng)典 ALS 動(dòng)物模型 SOD1-G93A 小鼠中，口服給予澤布替尼后，小鼠運(yùn)動(dòng)功能明顯改善，脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)量得到保護(hù)，神經(jīng)炎癥標(biāo)志物顯著降低，中位生存期也得到延長(zhǎng)。值得注意的是，澤布替尼在抑制 BTK/NF-κB 炎癥軸的同時(shí)，還通過 FOXO3A-PI3K-AKT 通路增強(qiáng)了神經(jīng)元內(nèi)在的存活信號(hào)，提示其具有 " 抗炎 + 促存活 " 的雙重神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。

該研究將 BTK 確立為 ALS 中連接小膠質(zhì)細(xì)胞炎性激活與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)，并證明澤布替尼可同時(shí)靶向這兩個(gè)病理環(huán)節(jié)，在體內(nèi)外均具有明確的神經(jīng)保護(hù)效果。 鑒于澤布替尼已具備成熟的臨床安全性數(shù)據(jù)，該研究為 ALS 的轉(zhuǎn)化治療提供了重要的理論基礎(chǔ)和候選策略 ，但需要指出的是，藥物對(duì)于 ALS 治療是否真正有效，還需要未來(lái)臨床試驗(yàn)提供依據(jù)尚可確認(rèn)。

論文第一作者： 柳青、張信哲，通訊作者： 柳青（北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科）；張學(xué)（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 McKusick-Zhang 遺傳醫(yī)學(xué)中心）

原文鏈接：https://academic.oup.com/brain/advance-article-abstract/doi/10.1093/brain/awag070/8490264

制版人：十一

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