Nature子刊：林耀新團隊等利用AI設計新型LNP，實現mRNA的體內精準靶向遞送，有效抑制腫瘤生長

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

將mRNA高效靶向遞送到目標組織，需要使用脂質納米顆粒（LNP），而 LNP 的核心在于可電離脂質，一直以來，可電離脂質的設計有點像“盲人摸象”，研究人員通過反復試驗調整可電離脂質的二維化學結構，這一過程耗時耗力。而可電離脂質的三維空間構象在其器官靶向和內體逃逸中的作用，尚未得到充分探索。

2026 年 3 月 18 日，國家納米科學中心林耀新研究員、王浩研究員、高玉瑞研究員及北京理工大學王羿教授作為共同通訊作者（國家納米科學中心蘇林嘉副研究員、博士生王楠楠、羅銳、紀子韓為論文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發表了題為：Artificial intelligence-guided design of LNPs for in vivo targeted mRNA delivery via analysis of the spatial conformation of ionizable lipids 的研究論文。

該研究開發了一種基于脂質三維空間構象的人工智能（AI）模型，通過精準解析可電離脂質的三維空間構象，篩選出了可電離脂質P1，其呈現出穩定的三尾錐形構象，該構象能促進 IgM 蛋白冠形成并實現脾靶向的 mRNA 遞送。基于 P1 的 LNP 遞送的 mRNA 疫苗，在小鼠腫瘤模型中引發了強烈的抗體和 T 細胞應答，顯著抑制了腫瘤生長。

該研究凸顯了脂質三維空間構象的關鍵作用，以及 AI 驅動策略在優化器官特異性靶向 LNP 的巨大潛力，為 mRNA 藥物的肝外器官靶向遞送，以及在此基礎上的基因編輯、蛋白質替代療法、in vivo CAR-T 細胞療法等領域提供了兼具高效性與安全性的遞送解決方案。

為什么脂質的“形狀”如此重要？

脂質納米顆粒（LNP）的核心是可電離脂質，其結構由三部分組成：親水的離子化頭部（結合 mRNA）、疏水尾部（穩定結構）、以及連接頭尾的連接子，就像拼裝積木，改變其中任何一部分，脂質的整體三維構象就會發生改變。

在這項研究中，研究團隊首先構建了一個包含 1408 種可電離脂質的“脂質庫”，系統改變頭部、連接子和尾部的化學結構。通過分子動力學模擬，他們發現：脂質在從有機相到水相轉變時，會呈現動態的空間構象。其中，頭部完全暴露、尾部形成錐形結構的脂質，對 mRNA 遞送效率最高；而頭部被尾部遮擋、形狀不規則的脂質，效果則差很多。

AI 如何成為“脂質設計師”？

有了構象數據，研究團隊將其轉化為 2D 密度圖像，并提取了 22 個空間特征（例如頭部角度、長寬比等），結合 6 個化學特征，訓練了機器學習模型，該模型從 100 種代表性脂質中學習，最終能準確預測新脂質的遞送效率。

AI 篩選出的候選脂質中，P1表現尤為突出：它在水中自發形成穩定的三尾錐形構象，頭部充分暴露。實驗證實，P1 的 mRNA 遞送效率比商用脂質 ALC-0315 最高提升 14.8 倍。

更神奇的是，微小的構象變化竟能改變 LNP 的“目的地”：使用酯連接子的脂質傾向靶向脾臟，而酰胺連接子則偏好肺部。這顛覆了以往認知——過去認為連接子化學鍵類型主要影響肝臟或肺靶向，但這項研究發現空間構象才是器官選擇性的關鍵。

AI 加速可電離脂質的發現和篩選

從“形狀”到“功能”的機制揭秘

為什么錐形構象更好？研究團隊進一步揭示——

1、高效的 mRNA 裝載：在制備 LNP 的乙醇-水混合過程中，P1 的疏水尾部會聚集在一端，頭部完全暴露，形成錐形，這種構象讓頭部更容易結合 mRNA。

2、促進內體逃逸：進入細胞后，P1 的錐形結構有助于破壞內體膜，將攜帶的 mRNA 釋放到細胞質中。

3、塑造蛋白冠：LNP 進入血液后會吸附蛋白質形成“蛋白冠”，P1 形成的 IgM 富集蛋白冠，像“導航信號”一樣引導 LNP 靶向脾臟免疫細胞。

脾臟靶向的 mRNA 疫苗：抑制腫瘤生長

基于 P1 的 LNP 裝載腫瘤抗原 mRNA 后，在小鼠腫瘤模型中展示了強大的治療效果——

• 誘導強烈免疫應答：觸發高水平的抗體和 T 細胞反應；

• 顯著腫瘤抑制：在黑色素瘤和結腸癌模型中均觀察到腫瘤生長被明顯抑制；

• 實現精準靶向：mRNA 主要遞送至脾臟，激活關鍵免疫細胞。

脾臟靶向的 LNP 遞送的 mRNA 疫苗在黑色素瘤腫瘤模型中誘導了基于抗體和 T 細胞的抗腫瘤免疫反應

這為癌癥疫苗、自身免疫疾病等需要脾臟靶向的療法提供了新工具。

未來展望：AI 加速精準醫療

這項研究的意義遠超單一脂質設計：

1、范式轉變：將可電離脂質的設計從“試錯式”二維化學修飾轉向“理性化”三維空間構象工程；

2. 平臺技術：相同的 AI 框架還可應用于其他核酸藥物（例如 siRNA、DNA 疫苗）的遞送系統設計；

3、個性化醫療：未來或能根據患者特定需求，通過 AI 設計定制化 LNP。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-026-01640-8