癲癇后情緒低落？福建醫科大學余政團隊揭示(2R,6R)-HNK快速逆轉發作后抑郁

很多人以為癲癇發作后只要人清醒就沒事了，但其實不少患者會在幾天到幾周內出現情緒低落、興趣減退甚至抑郁，這被稱為“發作后抑郁”，嚴重影響康復和生活質量。

基于此，2025年2月8日，福建醫科大學附屬第二醫院余政教授研究團隊在《Epilepsy & Behavior》雜志發表了“(2R, 6R)-hydroxynorketamine alleviates postictal depression induced by pilocarpine through modulating LRP4 expression in hippocampal astrocytes”揭示了(2R,6R)-羥基去甲氯胺酮通過調控海馬星形膠質細胞中LRP4的表達，緩解毛果蕓香堿誘導的發作后抑郁。

本研究利用毛果蕓香堿誘導的癲癇持續狀態（SE）小鼠模型，發現抑郁樣行為并非急性出現，而是在SE后1周內逐漸發展并持續超過2周。與此同時，海馬LRP4蛋白表達在SE后1天顯著下降，雖部分恢復，但至第14天仍明顯低于正常水平且其動態變化與抑郁的發生和持續高度相關。作者進一步發現，給予無成癮性的氯胺酮代謝物(2R,6R)-HNK可在1天內快速緩解抑郁樣行為并伴隨海馬星形膠質細胞中LRP4表達的下調；該抗抑郁效應可持續7天，期間LRP4水平逐步回升。為驗證LRP4的作用，研究人員通過立體定位注射在星形膠質細胞中特異性過表達LRP4，結果不僅加速了抑郁樣行為的出現，還完全阻斷了(2R,6R)-HNK的治療效果。綜上，(2R,6R)-HNK通過階段性調控海馬星形膠質細胞中LRP4的表達，發揮快速且持久的抗抑郁作用，揭示LRP4是發作后抑郁的關鍵調控因子和潛在治療靶點。

圖一 毛果蕓香堿誘導的癲癇持續狀態后抑郁

毛果蕓香堿誘導的癲癇模型是研究癲癇最常用的動物模型之一，但關于癲癇持續狀態后抑郁發生的確切時間進程尚未得到充分研究。本研究采用腹腔注射300 mg/kg毛果蕓香堿并在癲癇發作開始一小時后給予地西泮以終止癲癇持續狀態，旨在誘導癲癇持續狀態的同時盡可能降低小鼠死亡率。

實驗分為毛果蕓香堿組（誘發癲癇持續狀態）和生理鹽水對照組，注射前，兩組在曠場實驗（活動能力）和懸尾實驗（抑郁樣行為）中表現無差異。毛果蕓香堿成功誘導癲癇，死亡率低于10%。

注射后第1天，兩組均未出現抑郁樣行為；但從第7天起，毛果蕓香堿組小鼠在懸尾實驗中不動時間顯著增加，并在第14天進一步加重。這表明，發作后抑郁并非即時發生，而是在癲癇持續狀態后約一周逐漸出現并持續惡化。

圖二 在海馬星形膠質細胞的分子層過表達LRP4并未導致活動能力受損或抑郁樣行為

為驗證氯胺酮的抗抑郁作用是否通過調控海馬星形膠質細胞中的LRP4實現，作者構建了星形膠質細胞特異性Lrp4過表達小鼠：將人源Lrp4基因插入腺病毒載體（由gfaABC1D啟動子驅動）經立體定位注射到小鼠海馬分子層，并通過成像和Western blot確認病毒定位準確、LRP4蛋白成功高表達。

結果顯示，注射后第14天，與對照組相比，Lrp4過表達小鼠在曠場實驗（）中的活動量和懸尾實驗（）中的不動時間均無明顯變化，說明僅在海馬星形膠質細胞中過表達LRP4本身不會引起活動異常或抑郁樣行為。

圖三 在Lrp4過表達小鼠中，毛果蕓香堿誘導的發作后抑郁發生時間提前，且無法被(2R,6R)-HNK抑制

隨后，作者進一步測試(2R,6R)-HNK能否在Lrp4過表達小鼠中緩解發作后抑郁。結果顯示，200 mg/kg毛果蕓香堿可成功誘導所有Lrp4過表達小鼠發生癲癇持續狀態（死亡率<10%），提示這些小鼠對癲癇更敏感。

實驗將小鼠分為三組：無癲癇對照組、癲癇+生理鹽水組、癲癇+(2R,6R)-HNK治療組。懸尾實驗發現，癲癇后第1天，兩個癲癇組的不動時間均顯著高于對照組，說明星形膠質細胞中過表達LRP4增強了小鼠對發作后抑郁的易感性。更重要的是，即使給予(2R,6R)-HNK治療，小鼠的抑郁樣行為也未見改善，表明當LRP4持續高表達時，(2R,6R)-HNK失去了抗抑郁效果。

這一結果有力支持：(2R,6R)-HNK正是通過下調海馬星形膠質細胞中的LRP4來發揮抗抑郁作用的。

總結

毛果蕓香堿誘導的癲癇持續狀態在發作后1天引起海馬星形膠質細胞中LRP4表達下降，可能作為一種早期保護性負反饋；但LRP4長期低下則促進抑郁發展，提示其在發作后抑郁不同階段具有雙重作用。(2R,6R)-HNK通過快速下調LRP4以迅速緩解抑郁，并在后續階段恢復其表達以維持抗抑郁效果，從而在動態調控中發揮治療作用。這一發現揭示了LRP4作為關鍵節點在發作后抑郁中的時序性機制，也為靶向干預提供了新思路。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2025.110294

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