Nature！中國化學家再解世界難題，用了130年前的“舊鑰匙”

導讀

今天凌晨

北京大學藥學院焦寧教授課題組

在Nature上在線發表研究論文

巧妙借助一種塵封130余年的硒蒽試劑

攻克了160余年以來由烯烴合成炔烴的化學難題

烯烴中的碳碳雙鍵是“折線形”骨架
而炔烴中的碳碳三鍵則是“直線形”結構
如何將前者轉化為后者
是困擾科學界長達一個多世紀的難題

團隊另辟蹊徑
用一把被遺忘百余年的“舊鑰匙”

——硒蒽試劑
成功將豐富廉價的烯烴
精準重塑為高價值的炔烴
打通了分子合成的“高速公路”

這一突破不僅解鎖了含炔分子的高效合成
更將為醫藥健康、材料科學等領域
帶來源頭創新的無限可能

烯烴與炔烴，是現代合成化學的重要基石。從烯烴聚合、硼氫化反應、烯烴復分解到點擊化學，相關突破多次獲得諾貝爾化學獎，足見其科學與應用價值。然而，與烯烴來源豐富形成的供需平衡相比，炔烴的供給遠不抵需求——種類有限、價格高昂，嚴重制約了其應用。此外，將折線形的烯烴“拉直”為直線型炔烴，這一局部“角度編輯”可重塑分子整體構型與性質，為新藥研發開辟新徑。因此，如何將廉價烯烴高效轉化為炔烴，成為科學界持續關注的焦點。

圖1.烯烴到炔烴轉化方法開發的應用價值

這一探索始于1861年，著名的馬氏規則的提出者馬爾科夫尼科夫首次報道由烯烴合成炔烴，但方法需高溫強堿，官能團兼容性差（圖2）。遺憾的是，此后160余年，始終未出現溫和實用的替代方案。

圖2.烯烴到炔烴經典轉化的局限性

北京大學焦寧團隊在碳碳鍵的重構與轉化該領域已經深耕多年并積累了豐富經驗（圖3），通過他們提出的“級聯活化”和“熵增重構”策略，團隊實現了從碳碳單鍵的氮化重構（Science.2020, 367, 281）、到苯環的開環轉化（Nature.2021, 597, 64），再到碳碳雙鍵的斷裂重構（Science.2025, 387, 1083），一系列成果為本次突破奠定了堅實基礎。基于上述級聯活化思路，團隊另辟蹊徑，沒有繼續選擇160余年來都在使用的鹵素，而是設計并尋找具備活化與離去雙重優越能力的新型試劑作為開啟這一難題的鑰匙。經過系統研究，結合團隊對其氧化（Acc. Chem. Res.2017, 50, 1640）和鹵化（Acc. Chem. Res.2024, 57, 3161）體系中針對硫（S）、硒（Se）試劑的催化性能研究，最終發現一種誕生于1894年的含硒雜環分子——Selenanthrene（硒蒽）兼具這種對烯烴“上得去、下得來”的雙重潛力。有趣的是，自問世130余年以來，合成化學家們對該類分子鮮有問津，幾乎未有研究將其應用于合成反應之中。正是這枚積滿歷史塵埃的“舊鑰匙”，被團隊用來打開一道塵封了160余年的“鎖”。

圖3.焦寧課題組在碳碳鍵的重構與轉化領域的代表性工作

深入研究發現，硒蒽具有獨特的結構與活性，且只需一步即可大量制備、純化簡單、穩定易儲存。盡管其自身無法直接與烯烴發生反應，但經團隊發展的級聯活化策略，該試劑展現出優異的對烯烴加成“上得去”的活性，并在弱堿、溫和條件下完成“下得來”的過程，且可被回收循環使用，從而高效驅動烯烴向炔烴的轉化。該方法由于其條件溫和，展現出優異的官能團兼容性：不僅對易發生消除或取代的敏感基團（圖4），如鹵代烷、對甲苯磺酸酯（OTs）、芴基甲氧基羰基（Fmoc）、三氟乙酸酯、環氧基等，具有良好的耐受性，醛基、羧基、氨基、酰胺基、疊氮基等活性基團也可兼容。此外，反式、順式及末端烯烴（包括苯乙烯類底物）均可順利轉化，體現了廣泛的底物適用范圍。

圖4.硒蒽介導的烯制炔及代表性產物

通過對反應機制的深入解析，團隊以反應中間體為切入點，發展了一系列立體選擇性的轉化策略（圖5）。例如，可實現烯烴順式與反式異構體的互相轉化，以及從順反異構體混合物中精準分選出其中一種異構體，這是此前已知方法難以實現的。

圖5.烯烴順反異構體的互相轉化及精準分選

本研究首次實現了以豐富多樣的商品化與天然來源的烯烴為結構模板，快速獲取炔烴，不僅拓寬了結構多樣性炔烴的供給渠道，更為釋放炔烴化學的應用潛力奠定了堅實基礎。

北京大學藥學院2022級直博生蒙駿鴻為論文第一作者，焦寧教授為通訊作者。北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室為第一通訊單位。該項研究得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃和新基石科學基金等項目支持。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10372-3

作者簡介：

蒙駿鴻，2022年本科畢業于北京大學藥學院，現為北京大學藥學院2022級直博生。研究方向為探索條件溫和的新型官能團轉化方式。目前以第一作者或共同第一作者在Nature, Nat. Catal. 發表研究論文各一篇，遞交發明專利申請2項。主持基金委青年學生基礎研究項目（博士研究生）。曾獲四次國家獎學金（2019，2020，2021，2025年度），北京大學未名學士榮譽稱號，張禮和院士-浙江醫藥獎學金，北京市優秀畢業生，北京大學優秀畢業生，三好學生標兵，三好學生等榮譽。

焦寧，北京大學藥學院教授，博士生導師。長期致力于基于碳碳/碳氫鍵活化的分子骨架修飾與重構方法學研究，并將新方法應用于藥物修飾改造及新藥發現，在1）氧化反應；2）氮化反應；3）鹵化反應等研究中取得了一系列創新性的成果，提出了氮化反應新策略，突破了氧氣由于軌道禁阻難以直接參與氧合反應的瓶頸，實現了鹵化反應中一些新的活化模式。利用所發展的氮化、氧化、鹵化反應實現藥物活性中間體的綠色、高效合成及修飾，取得了多項創新性成果，受到國內外廣泛關注；獲批發明專利20余項，發現了多個新靶點、新機制候選藥物分子，其中用于光動力治療和針對血脂異常的兩個1.1類創新藥物已分別進入臨床II期試驗；以通訊作者在Science、Nature、Nat. Chem.、Nat. Catal.、Nat. Metab.、JACS、ACIE、CCS. Chem. 等雜志發表論文200余篇，受到國內外廣泛關注。目前擔任Chem. Sci. 副主編及多個期刊編委，以第一完成人先后獲得北京市自然科學一等獎、教育部自然科學一等獎、科學探索獎、新基石研究員等獎項。

來源：北京大學、北京大學藥學院