Nat Commun. |?面對饑餓，也會男女有別？徐勇/李宏杰合作揭示下丘腦弓狀核對營養狀態的性別特異性響應機制

肥胖 (Obesity) 及其相關代謝性疾病已成為全球公共健康負擔。自20世紀70年代以來，全球肥胖患病率持續攀升，而在美國，成年肥胖率已超過40%。大量流行病學和基礎研究表明，代謝穩態在雌雄個體之間存在顯著差異：女性更傾向于儲存皮下脂肪，而男性更易積累內臟脂肪；在絕經前，女性在多種代謝疾病中表現出一定的保護效應。這些現象表明，中樞神經系統在性別特異性的能量代謝調控中發揮著關鍵作用。下丘腦弓狀核（Arcuate nucleus of the hypothalamus,ARH）是外周代謝信號進入中樞的重要 “窗口” 。ARH 內包含多種功能高度異質的神經元群體，包括 AgRP、POMC、KNDy 以及多巴胺能神經元，在進食行為、能量穩態、生殖及生長調控中發揮核心作用。然而，目前對于不同細胞類型如何以性別特異性的方式響應營養狀態變化，仍缺乏在單細胞水平上的系統性解析。

2026年2 月20日，美國南佛羅里達大學徐勇教授與貝勒醫學院李宏杰教授合作，在Nature Communications上發表了題為

Sex-specific differences in

mediobasal

hypothalamus in response to nutritional states

為系統解析性別與營養狀態對 ARH 區域不同類型神經元和膠質細胞轉錄特征的影響，研究團隊對雌性和雄性小鼠在自由進食（fed）或28小時禁食（fasted）條件下的下丘腦中基底區（Mediobasal hypothalamus, MBH）組織進行了單核轉錄組測序，重點覆蓋 ARH 區域。在小鼠的活躍時段進行取材，以盡量減少晝夜節律對轉錄狀態的干擾。經嚴格的質控后，最終獲得包括93, 265 個高質量細胞核的單細胞核轉錄組數據集。本研究共鑒定出 42 種細胞類型，包括 31 種神經元和 11 種膠質細胞，不同性別及營養狀態下細胞類型組成整體一致，為后續差異分析提供了可靠基礎。

AgRP 神經元是經典的促食神經元。研究發現，在所有細胞類型中，AgRP 神經元在禁食條件下呈現最為顯著的轉錄組重塑。禁食在雌雄小鼠中均可顯著激活 AgRP 神經元，并誘導大量營養狀態相關的差異表達基因，其中轉錄變化主要由營養狀態驅動。禁食顯著上調 Agrp、Npy、Vgf 等促食相關基因，同時抑制 Rgs6 等負調控因子的表達。值得注意的是，研究進一步鑒定出 Fgf1 作為禁食誘導的關鍵分子，其與 Rgs6 的表達變化已通過 RNAscope 原位雜交技術得到驗證。單細胞共表達網絡分析（hdWGCNA）顯示，在禁食條件下，尤其是在雌性小鼠中，AgRP 神經元中特定基因模塊被顯著激活，這些模塊富集于突觸調控、GPCR 信號轉導及神經肽相關通路，提示饑餓狀態可能誘導 AgRP 神經元發生協調的轉錄重編程。

POMC神經元在抑制進食和促進能量消耗中發揮重要作用。分析結果顯示，POMC 神經元在進食狀態下活性增強，且在雄性中更為顯著。亞群分析顯示，不同 POMC 亞群對營養狀態的響應并不一致。其中，POMC/Ttr 亞群在雌性中表現出顯著的進食誘導活性增強，而 POMC/Anxa2 和 POMC/Glipr1 的亞群變化較小。這表明，POMC 神經元在群體層面的變化，反映了多個功能亞群響應模式的疊加。

KNDy 神經元是調控促性腺激素釋放激素 (GnRH) 釋放的關鍵神經元群體。研究發現， KNDy 神經元呈現最顯著的性別二態性。在雌性中，禁食誘導出大量差異表達基因，而在雄性中，KNDy 神經元對營養狀態變化并不敏感。此外，無論是自由進食或禁食條件，KNDy 神經元在雌雄之間均存在廣泛的轉錄差異。這一結果與雌性生殖功能對能量狀態高度敏感的生理特性相一致。

多巴胺能神經元在轉錄層面也表現出顯著的性別差異。分析顯示，雌雄多巴胺能神經元在低維空間中明顯分離，差異分析鑒定出大量性別二態性差異表達基因。相比之下，營養狀態對該類神經元的影響較為溫和，僅在雌性中觀察到一定程度的轉錄響應。結果顯示，雌性多巴胺能神經元在進食狀態下可能被激活，而雄性在不同營養狀態下表現不敏感。功能富集結果進一步表明，雌性多巴胺能神經元中與軸突導向和神經營養因子相關的分子通路更為活躍。總體而言，多巴胺能神經元以性別二態性為主要特征，并在雌性中表現出中等程度的營養敏感性。

膠質細胞在多種神經系統疾病和衰老過程中具有高度可塑性，但在本研究中，小膠質細胞和少突膠質細胞在不同性別和營養狀態下整體保持相對穩定。總體而言，膠質細胞對營養狀態變化表現出中等程度的轉錄響應，提示外周營養波動主要影響 ARH 中的神經元類型，而膠質細胞可能通過穩態機制維持其功能穩定。

綜上所述，本研究利用單細胞核轉錄組學在細胞類型分辨率上系統描繪了不同營養狀態下下丘腦中基底區，尤其是弓狀核的性別特異性轉錄響應圖譜。這些分析結果表明，營養狀態與性別通過細胞類型特異性的方式共同塑造下丘腦功能，為理解代謝穩態調控中的性別差異提供了重要的依據，也為未來發展更加精準、兼顧性別差異的代謝干預策略奠定了重要基礎。

原貝勒醫學院Jonathan C. Bean博士及南佛羅里達大學博士后簡金晶為本文的共同第一作者。南佛羅里達大學Morsani醫學院分子精神病學研究中心主任徐勇教授與貝勒醫學院李宏杰教授為本文的共同通訊作者。貝勒醫學院講師Tzu-Chiao Lu 對本研究做出了重要貢獻。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-69239-w

制版人： 十一

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