余金權(quán)院士，最新Nature Chemistry！

飽和羧酸通過(guò)C-H活化實(shí)現(xiàn)形式Diels-Alder反應(yīng)

在有機(jī)合成領(lǐng)域，構(gòu)建普遍存在的橋聯(lián)雙環(huán)骨架一直是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，尤其是從簡(jiǎn)單的脂肪族原料通過(guò)多重C(sp3)-H官能化實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。傳統(tǒng)的Diels-Alder反應(yīng)自1928年發(fā)現(xiàn)以來(lái)，已成為合成橋聯(lián)雙環(huán)化合物最有效的方法之一，但其應(yīng)用往往受限于環(huán)狀1,3-二烯的獲取難度。盡管此前有研究表明烯丙基C-H活化可以將單烯烴轉(zhuǎn)化為1,3-二烯用于原位Diels-Alder反應(yīng)，但缺乏能夠控制選擇性的強(qiáng)效催化劑，使其應(yīng)用范圍僅限于無(wú)環(huán)末端烯烴。因此，開(kāi)發(fā)能夠通過(guò)多重C-H官能化將飽和四碳單元轉(zhuǎn)化為1,3-二烯的催化系統(tǒng)，成為有機(jī)合成領(lǐng)域亟待解決的難題。

斯克利普斯研究所余金權(quán)院士課題組展示了一種催化系統(tǒng)，能夠使豐富的環(huán)狀羧酸與親二烯體以形式Diels-Alder方式偶聯(lián)，以完全的區(qū)域選擇性構(gòu)建橋聯(lián)雙環(huán)骨架。機(jī)理研究表明，吡啶-吡啶配體在環(huán)狀羧酸的β,γ-脫氫、協(xié)同脫羧過(guò)程以及隨后的區(qū)域選擇性β-氫消除中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，通過(guò)精確控制鈀和環(huán)狀羧酸的電子分布以及它們之間的空間相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。原位生成的二烯被各種親二烯體快速捕獲，以完全的內(nèi)選擇性提供橋聯(lián)雙環(huán)結(jié)構(gòu)。值得注意的是，β-、γ-和δ-亞甲基C(sp3)-H鍵通過(guò)單一催化劑的精確控制實(shí)現(xiàn)了完全的區(qū)域選擇性官能化。相關(guān)論文以“Formal Diels–Alder reaction of saturated carboxylic acids via C–H activation”為題，發(fā)表在

Nature Chemistry

研究團(tuán)隊(duì)從α-甲基環(huán)己烷羧酸與馬來(lái)酰亞胺作為親二烯體的反應(yīng)開(kāi)始探索（圖1）。Pd(II)催化劑與六元吡啶酮-噁唑啉配體配位，能夠以44%的分離產(chǎn)率獲得脫羧Diels-Alder產(chǎn)物。通過(guò)對(duì)一系列雙齒吡啶配體的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)五元雙齒螯合吡啶-吡啶配體L10效果最佳，將雙環(huán)產(chǎn)物2a的產(chǎn)率提升至76%。值得注意的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Cu?(OH)?CO?等銅氧化劑可以有效替代昂貴的銀配合物作為氧化劑，為反應(yīng)的實(shí)用性和經(jīng)濟(jì)性提供了新的可能。

圖1 | 飽和羧酸的Diels-Alder反應(yīng)。 a，研究和工業(yè)中的雙環(huán)分子。b，傳統(tǒng)Diels-Alder反應(yīng)和通過(guò)預(yù)先形成的二烯構(gòu)建雙環(huán)分子的途徑。c，通過(guò)烯丙基C-H活化形成二烯的Diels-Alder反應(yīng)。d，本工作：通過(guò)C-H活化將飽和環(huán)狀羧酸轉(zhuǎn)化為形式Diels-Alder產(chǎn)物。DG，導(dǎo)向基團(tuán)；FG，官能團(tuán)。

在底物適用范圍的研究中（表1），該方法成功地將六元環(huán)狀羧酸轉(zhuǎn)化為雙環(huán)[2.2.2]衍生物。令人滿意的是，該方法與α-烷基取代羧酸兼容，盡管烷基鏈上的亞甲基C-H鍵可能具有反應(yīng)活性。帶有額外環(huán)烷基環(huán)的羧酸也能很好地耐受，以良好的產(chǎn)率提供相應(yīng)的環(huán)加成產(chǎn)物。特別值得注意的是，具有苯基和芐基的羧酸能夠高產(chǎn)率地轉(zhuǎn)化為Diels-Alder產(chǎn)物，盡管C(sp2)-H鍵通常比C(sp3)-H鍵更容易斷裂。此外，帶有鹵素、-OMe、-CF?、-OPh和-OTBS等多種官能團(tuán)的羧酸也能有效轉(zhuǎn)化。令人驚訝的是，α-CF?取代的環(huán)己烷羧酸在該系統(tǒng)中表現(xiàn)良好，盡管Diels-Alder反應(yīng)在使用缺電子親二烯體時(shí)通常偏好富電子二烯。該方法還可應(yīng)用于環(huán)上其他位置取代的環(huán)狀羧酸，包括β-、γ-和δ-取代的環(huán)己烷羧酸。隨后，研究團(tuán)隊(duì)將這一方法應(yīng)用于五元環(huán)狀羧酸，大多數(shù)取代的環(huán)戊烷羧酸成功反應(yīng)，得到預(yù)期的雙環(huán)[2,2,1]產(chǎn)物。七元環(huán)狀羧酸也適用于該方法，以中等產(chǎn)率得到相應(yīng)的雙環(huán)[2,2,3]加合物。

琥珀酰亞胺雙環(huán)在生物化學(xué)和藥物研究中被認(rèn)為是一類(lèi)具有生物活性的化合物（表2）。到目前為止，研究主要局限于修飾馬來(lái)酰亞胺的N-取代基以評(píng)估生物活性，而對(duì)雙環(huán)核心的修飾十分有限。本研究方法使得制備一系列雙環(huán)核心和N-取代基均被修飾的生物活性分子成為可能。例如，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的鎮(zhèn)靜劑諾雷西米德衍生物可以輕松制備。此外，已知的雄激素受體拮抗劑N-芳基琥珀酰亞胺系列也可以通過(guò)該方法合成。該方法還兼容復(fù)雜的馬來(lái)酰亞胺-藥物連接體，與熒光素、妥卡尼、美西律、磺胺甲噁唑和色胺結(jié)合的馬來(lái)酰亞胺都能得到相應(yīng)的雙環(huán)產(chǎn)物。研究團(tuán)隊(duì)還測(cè)試了其他親二烯體的反應(yīng)性，富馬酸酯、二羰基乙烯和馬來(lái)酸酐成功反應(yīng)，得到相應(yīng)的Diels-Alder產(chǎn)物。有趣的是，當(dāng)使用末端烯烴如乙烯基酮和丙烯酸酯作為親二烯體時(shí)，由于空間效應(yīng)，只形成了單一的雙環(huán)區(qū)域異構(gòu)體。

為了展示該方法可及的各種化學(xué)空間，研究團(tuán)隊(duì)利用產(chǎn)物中保留的官能團(tuán)手柄，對(duì)Diels-Alder產(chǎn)物進(jìn)行了進(jìn)一步轉(zhuǎn)化（圖2）。例如，羰基的完全還原產(chǎn)生雙環(huán)吡咯烷，而NaBH?部分還原則產(chǎn)生作為單一異構(gòu)體的羥基γ-內(nèi)酰胺，這是天然生物活性化合物中常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)。環(huán)氧化和氫化反應(yīng)也可用于進(jìn)一步修飾雙環(huán)化合物，得到高階多環(huán)產(chǎn)物。

圖2 | 合成應(yīng)用。 酰亞胺部分的化學(xué)選擇性還原和雙鍵通過(guò)環(huán)氧化或氫化的官能化。r.t.，室溫；m-CPBA，間氯過(guò)氧苯甲酸。

基于所有底物觀察到的完全化學(xué)和區(qū)域選擇性，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探討了反應(yīng)機(jī)理和選擇性起源（圖3）。根據(jù)前期報(bào)道和控制實(shí)驗(yàn)，提出了三步級(jí)聯(lián)反應(yīng)途徑：首先由配體促進(jìn)環(huán)狀羧酸的β,γ-脫氫得到Int-A，隨后通過(guò)配體促進(jìn)的協(xié)同脫羧過(guò)程生成二烯物種Int-C，并實(shí)現(xiàn)了完全的化學(xué)和區(qū)域選擇性控制。瞬態(tài)二烯物種迅速參與快速的Diels-Alder過(guò)程，平滑地得到最終產(chǎn)物，這一過(guò)程由六氟異丙醇溶劑促進(jìn)。DFT計(jì)算揭示了化學(xué)和區(qū)域選擇性的控制機(jī)制。β,γ-脫氫后，配體可通過(guò)氫鍵招募HFIP分子，促進(jìn)配體到溶劑的電荷轉(zhuǎn)移，從而通過(guò)靜電相互作用穩(wěn)定過(guò)渡態(tài)，使其在與已知的烯丙基或烯基C-H活化過(guò)程的競(jìng)爭(zhēng)中勝出。生成的η3-烯丙基Pd配合物(Int-B)被確定為控制區(qū)域選擇性的關(guān)鍵中間體。

圖3 | 機(jī)理研究和DFT計(jì)算。 a，提出的機(jī)理：鈀催化的級(jí)聯(lián)化學(xué)/區(qū)域選擇性脫氫-脫羧-脫氫反應(yīng)，用于形成環(huán)狀共軛二烯。b，協(xié)同脫羧的DFT計(jì)算：協(xié)同脫羧步驟的能壘及相關(guān)過(guò)渡態(tài)的可視化（鍵距以埃為單位）。

綜上所述，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種使用飽和脂肪酸作為環(huán)狀二烯替代物的催化系統(tǒng)，該二烯可進(jìn)行串聯(lián)Diels-Alder反應(yīng)。整個(gè)級(jí)聯(lián)反應(yīng)涉及配體促進(jìn)的三重C(sp3)-H官能化和鈀催化的協(xié)同脫羧過(guò)程。機(jī)理研究為優(yōu)異的化學(xué)、區(qū)域和內(nèi)選擇性提供了可能的解釋。該方法利用商業(yè)上可獲得的超過(guò)57.6萬(wàn)種不同環(huán)尺寸和取代模式的環(huán)狀羧酸，顯著擴(kuò)展了當(dāng)前Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)建橋聯(lián)雙環(huán)骨架的范圍，為藥物化學(xué)和材料科學(xué)等領(lǐng)域提供了強(qiáng)大的合成工具。