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硫氟交換（SuFEx）點擊化學是構建功能分子的強大工具。然而，用于構建手性硫(VI)中心磺酰亞胺氟化物的催化不對稱方法很少，導致SuFEx的應用受限。由于三維環境擁擠，手性磺酰亞胺轉移具有挑戰性。

鑒于此，河南師范大學郭海明教授、謝明勝教授與成都中醫院大學田寅特聘研究員展示了一種催化對映選擇性Cl–F交換反應，以外消旋磺酰亞胺氯為反應物，實現不對稱磺酰亞胺轉移反應，構建手性SuFEx連接臂。該策略通過與相應的親核試劑反應，可制備手性磺酰亞胺疊氮化物、磺酰亞胺酰胺和磺酰亞胺酯。機理研究表明，該反應是一個動態動力學不對稱轉化過程，由雙催化劑結合的五配位硫負責硫構型差向異構化。關鍵步驟包括通過共價有機催化形成O-磺酰亞胺酯吡啶鎓陽離子中間體。所得光學活性的磺酰亞胺氟化物能夠進一步與C-、N-和O-中心的親核試劑進行立體特異性SuFEx反應，從而建立了一個用于不對稱SuFEx連接的模塊化平臺。相關研究成果以題為“Catalytic asymmetric sulfonimidoyl transfer to access chiral sulfonimidoyl fluorides and related derivatives”發表在最新一期《nature chemistry》上。

【反應條件優化與底物范圍拓展】

研究團隊以4-甲基苯硫(酰)亞胺氯和AgF為模板反應進行條件篩選。初步篩選發現，在手性2-取代4-吡咯烷基吡啶-N-氧化物催化劑C4的存在下，以二氯甲烷/丙酮的混合溶液為溶劑，在-78°C下反應48小時，能以96%的收率和94%的對映體過量得到目標產物硫(酰)亞胺氟化物3a（圖1d, 表1）。對照實驗表明，催化劑C4對實現高對映選擇性至關重要。

在最優條件下，團隊考察了底物的適用范圍（表1）。結果顯示，各種取代的芳基硫(酰)亞胺氯均能良好適應。無論苯環對位上是給電子還是吸電子取代基，都能以優異的收率（85-92%）和對映選擇性（90-94% e.e.）得到相應產物。間位取代的底物表現良好，但鄰位取代的底物因位阻效應導致對映選擇性下降。稠環和雜芳環底物也能順利反應。該方法的實用性進一步體現在復雜藥物中間體的修飾上，成功合成了伐地考昔、格列本脲和塞來昔布衍生的手性硫(酰)亞胺氟化物3m-3o，收率和對映選擇性均很出色。此外，脂肪族以及不同N-保護基的底物也都能兼容。研究團隊成功進行了10 mmol規模的克級合成，以90%的收率和94% e.e.得到了(R)-3a，并且催化劑C4可回收利用，活性和選擇性基本保持不變。

圖 1. 構建 S（VI）中心的不同策略

【親核試劑的拓展與應用】

該策略的通用性不僅限于氟化反應。當使用不同的親核試劑時，能以同樣優異的對映選擇性合成多種手性硫(VI)功能分子（表2）。例如，使用疊氮化鈉能合成手性硫(酰)亞胺疊氮化物5a-5e；使用氨水能合成手性硫亞胺酰胺7a-7e；各種一級胺、二級胺乃至雜環胺也能順利參與反應，得到相應的硫亞胺酰胺9a-9g。此外，酚、烯醇和醇等氧親核試劑也能發生反應，生成手性的硫(酰)亞胺酯11a-11d。這些產物的絕對構型通過X射線晶體學得到了確證。

為了進一步提升反應的實用性，作者發展了一鍋法工藝（圖2a），無需分離不穩定的硫(酰)亞胺氯中間體，直接從外消旋亞磺酰胺出發，以相當的效率得到手性產物。更重要的是，所得的手性硫(酰)亞胺氟化物3a可作為通用的手性砌塊，與各種碳、氮、氧中心的親核試劑發生立體特異性的SuFEx反應，高效構建結構多樣的手性硫(VI)化合物，如磺酰亞胺酯12b-12d、磺亞胺12e-12f和硫亞胺酰胺12g-12i等，且反應過程為構型翻轉的S_N2機理（圖2b, 2c）。

圖 2. 合成應用

【機理研究：揭示動態動力學不對稱轉化過程】

為了闡明反應機理，研究團隊進行了一系列實驗和密度泛函理論計算。實驗表明，產物的對映選擇性完全由催化劑C4控制，與原料硫(酰)亞胺氯的構型無關（圖3a, 3b）。重要的是，在無催化劑存在下，手性原料1a不會發生外消旋化；而加入催化劑C4后，無論是(S)還是(R)構型的1a都能在3分鐘內快速完全外消旋化（圖3c, 3d）。高分辨質譜實驗檢測到了關鍵的O-硫亞胺酰基酯吡啶鎓陽離子中間體Int1。這些結果有力地證明了該反應是一個動態動力學不對稱轉化過程。

圖 3. 實驗機制研究

DFT計算進一步揭示了反應路徑（圖4a）：催化劑C4首先對硫(酰)亞胺氯(R)-1a發起親核進攻，形成O-硫亞胺酰基酯吡啶鎓中間體。隨后，在第二分子催化劑的輔助下，中間體通過一個雙催化劑結合的五配位硫過渡態TS3實現硫中心的快速構型互變，從而完成原料的外消旋化（圖4b）。最后，氟離子配合物對該中間體進行立體選擇性的親核進攻，生成主要產物(R)-3a，并再生催化劑。理論計算中，優勢過渡態TS2的能壘遠低于其對映異構的過渡態TS4，這與實驗觀察到的高對映選擇性高度吻合。

圖 4. 催化機制

【總結與展望】

總之，本研究成功開發了一種利用手性雙功能ArPNO催化劑，通過動態動力學不對稱轉化過程，實現外消旋硫(酰)亞胺氯與氟化銀的不對稱Cl-F交換反應，高效、高對映選擇性地構建了系列手性硫(酰)亞胺氟化物。該方法條件溫和、操作簡單，官能團兼容性好，催化劑可回收利用。所得的手性硫(酰)亞胺氟化物可作為通用的三維SuFEx連接臂，與多種親核試劑發生立體特異性連接反應，為光學活性硫(VI)功能分子的發散性合成提供了一個模塊化平臺。機理研究揭示了反應通過雙催化劑結合的五配位硫中間體實現外消旋化的獨特歷程，深化了對硫中心手性動態動力學拆分過程的理解。這項工作不僅為解決手性硫(VI)化合物合成難題提供了新思路，也為手性親核催化劑和不對稱硫亞胺酰基轉移反應的發展開辟了新方向，有望在藥物化學和農藥化學等領域展現出廣闊的應用前景。