Nature?|?腦內精準堿基編輯，為神經發育障礙疾病基因治療提供新方案

染色體重塑（chromatin remodeling）是指在基因表達等過程中，染色質各組分整體結構發生動態重構的過程。研究表明，染色體重塑在神經發育的多個階段均發揮關鍵作用【1】。在這一過程中，以CHD蛋白家族（chromodomain-helicase DNA-binding protein）為代表的ATP依賴性染色體重塑因子尤為關鍵，其功能缺失可導致多種神經發育障礙。例如，CHD3基因突變可引發Snijders Blok-Campeau綜合征（SNIBCPS），患者常表現為智力發育遲緩、運動功能障礙及自閉癥樣行為等核心臨床癥狀【2】。

2026年2月18日，上海交通大學醫學院松江研究院仇子龍教授團隊、復旦大學腦科學轉化研究院程田林研究員團隊聯合上海交通大學醫學院附屬新華醫院李斐教授、楊侃副研究員團隊和中國科學院分子細胞科學卓越創新中心李勁松院士團隊，在Nature雜志上發表了題為In vivo base editing of Chd3 rescues behavioural abnormalities in mice的成果。研究聚焦由CHD3基因突變導致的Snijders Blok-Campeau綜合征（SNIBCPS）這一典型神經發育性疾病，實現了腦內基因位點的精準“修錯”，為自閉癥等神經發育疾病的基因治療帶來突破性進展。

研究團隊首先針對CHD3-R1025W熱點高頻突變，構建了復刻患者核心癥狀的人源化突變小鼠模型，為治療研究搭建精準的“疾病模擬平臺”；并創新性設計新型腺嘌呤堿基編輯器TeABE，這款“基因工匠”可精準識別并將突變的A?T堿基對修復為正常的G?C堿基對，與傳統技術相比，全程無DNA雙鏈斷裂風險，大幅降低基因組紊亂風險。經細胞水平多輪篩選，團隊鎖定了編輯效率最高、脫靶效應最低的sgRNA與編輯器組合，通過尾靜脈注射將其送入突變小鼠體內后，編輯器成功抵達小鼠多個腦區實現靶向修復，且旁觀者效應極低。隨著小鼠體內CHD3蛋白水平顯著恢復，其社交回避、認知遲鈍、運動不協調等行為異常得到顯著改善，在三箱社交、新物體識別、巴恩斯迷宮等實驗中均恢復正常表現。為筑牢臨床轉化的安全防線，團隊通過GUIDE-seq技術全基因組排查脫靶位點，結果顯示人類細胞中潛在脫靶位點編輯率均低于1%，小鼠腦中該數值更低；同時對次要突變開展功能驗證，確認其不影響CHD3蛋白正常功能。更重要的是，團隊在非人靈長類（獼猴）模型中開展鞘內注射AAV9-TeABE實驗，成功檢測到明確的堿基編輯活性，驗證了該技術的跨物種應用可行性，為后續臨床試驗積累了充足前期數據。

上海交通大學醫學院附屬新華醫院楊侃副研究員、復旦大學腦科學轉化研究院博士后李維克、上海交通大學醫學院松江研究院博士研究生耿一嘯、山東大學齊魯醫院小兒內科博士后張淑倩、中國科學院分子細胞科學卓越中心博士程艷波、云南大學醫學院吳詩昊副研究員為論文的共同第一作者，上海交通大學醫學院附屬新華醫院楊侃副研究員、李斐教授、復旦大學腦科學轉化研究院程田林研究員、上海交通大學醫學院松江研究院仇子龍教授為論文的共同通訊作者。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10113-6

制版人： 十一

參考文獻

1. Ram O, Goren A, Amit I, Shoresh N, Yosef N, Ernst J, et al. Combinatorial patterning of chromatin regulators uncovered by genome-wide location analysis in human cells.Cell.2011; 147:1628-39.

2. Snijders Blok, L. et al. CHD3 helicase domain mutations cause a neurodevelopmental syndrome with macrocephaly and impaired speech and language.Nat. Commun.9, 4619 (2018).

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