Nat Commun丨歐陽松應團隊揭示致病菌效應蛋白“免疫劫持”新策略

蛋白質乙酰化是最重要的翻譯后修飾（PTMs）之一，在乙酰基轉移酶的催化下，將一個乙酰基（-COCH?）從供體（通常是乙酰輔酶A）轉移到目標蛋白質的特定氨基酸殘基上。YopJ家族乙酰基轉移酶是一類在病原菌中發現的效應蛋白，需要宿主肌醇六磷酸（IP6）的激活。不同于傳統的乙酰化轉移酶，該家族乙酰基轉移酶主要乙酰化修飾宿主免疫信號通路中激酶和連接蛋白的絲氨酸/蘇氨酸，抑制宿主的先天免疫防御，促進病原體感染。嗜肺軍團菌（Legionella pneumophila）是人類軍團病的主要病原體，其感染肺巨噬細胞并在宿主細胞內形成獨特的膜泡結構（LCV, Legionella-containing vacuole）來實現生存繁殖。該菌能夠向宿主細胞分泌約330種效應蛋白，調控細胞內環境，從而逃避宿主免疫并促進其胞內繁殖。嗜肺軍團菌編碼多個YopJ家族乙酰基轉移酶，然而這些酶在嗜肺軍團菌感染中的具體功能仍不明確。

近日，福建師范大學歐陽松應團隊在Nature Communications上在線發表題為

A bacterial

YopJ

-family acetyltransferase suppresses host immune response by Nε-acetylation of JAK1

該團隊此前已在細菌“劫持”宿主免疫調控方面做了系列工作：近2年，該團隊與羅招慶課題組合作，揭示了嗜肺軍團菌通過效應蛋白LnaB和MavL催化的級聯反應，將PR-Ub還原為正常態泛素，從而保持感染細胞內的泛素穩態，實現對宿主泛素系統的“劫持”與免疫逃逸。同時，也闡明了效應蛋白LnaB催化磷酸腺苷酸修飾的分子機制（詳見BioArt報道：；Nat Commun丨羅招慶/劉小云/宋磊/歐陽松應合作揭示了病原體維持泛素穩態的機制）；2019年該團隊與羅招慶課題組合作，揭示效應蛋白MvcA能夠對UBE2N-Ub去泛素修飾，恢復UBE2N的E2泛素結合酶功能，重新激活NF-κB通路，使宿主在感染期間維持部分正常功能，實現細菌與宿主的“共處”，體現了免疫調控的微妙劫持策略。同時，該研究也揭示了MavC與MvcA雖高度同源，卻在泛素化調控中功能截然相反的機理（詳見BioArt報道： ；）。

研究團隊通過生信分析、細胞生物學、結構解析及生化驗證等多種手段，發現與現有YopJ家族乙酰轉移酶不同，Lem17是一種靶向目標蛋白賴氨酸殘基的YopJ乙酰轉移酶。隨后通過甲醛免疫沉淀（IP）、質譜及功能驗證等手段篩選出Lem17靶向宿主Janus激酶1（JAK1）蛋白。JAK1是JAK-STAT通路的樞紐分子，通過磷酸化下游STAT蛋白，轉導干擾素、白介素等多種細胞因子信號，從而調控免疫應答。Lem17能夠乙酰化修飾JAK1的多個賴氨酸位點，導致其激酶活性喪失，進而抑制下游STAT信號的轉導。同時，研究團隊還發現Lem17含有一個保守的、與干擾素、白介素等受體結合JAK1的Box1基序類似的motif，可直接結合JAK1的 FERM結構域，從而阻礙上游受體對JAK1的招募。

圖1 Lem17干擾宿主JAK-STAT信號轉導促進嗜肺軍團菌胞內繁殖的機制

總之，嗜肺軍團菌YopJ家族乙酰轉移酶效應蛋白Lem17通過雙重機制干擾JAK1功能，從而破壞宿主IFN免疫，為細菌復制創造有利條件：一方面，通過賴氨酸乙酰化修飾使JAK1激酶失活，另一方面，則通過直接相互作用阻斷JAK1被上游受體招募，從而阻斷JAK-STAT通路信號轉導。該研究不僅深化了對病原體免疫逃逸機制的認識，也揭示了乙酰化修飾及宿主JAK-STAT通路在致病菌感染過程中的重要作用。

福建師范大學生命科學學院陳濤濤副教授、博士研究生鄭思如、楊彬彬及盧秋華為本文的共同第一作者，福建師范大學歐陽松應教授、蘇經遷教授為本文共同通訊作者。

全文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-69623-6

制版人： 十一

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