【Synlett】6 天VS. 3小時，氨基酸不保護直接上叔丁酯！

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叔丁酯因對親核試劑和還原劑的高穩定性及酸性條件下的易脫保護等特點，被廣泛用作羧酸保護基, 小編往期曾總結過其常見的上保護方法，可點擊查看【 】。傳統方法（如高氯酸/t-BuOAc體系）存在安全隱患（高氯酸易爆炸）且反應效率低。游離氨基酸因在有機溶劑中溶解性差，進一步限制了傳統方法的適用性。

近期， Chie Ogasa等人開發了一種簡單且安全的叔丁基化反應。將多種游離氨基酸與1.1當量的雙(三氟甲磺酰)亞胺在叔丁基乙酸酯中于0°C反應，可直接快速獲得游離氨基的叔丁酯，產率良好（例：HABA， 2-hydroxy-4-aminobutyric acid，產率86%）。此外，不含氨基的羧酸（如氫化肉桂酸，76%產率）和醇類（如癸醇，94%產率）在少量Tf?NH（1-10 mol%）催化下，高效轉化為叔丁酯/醚。與傳統方法相比，所有反應速度顯著提升（例：L-蘋果酸衍生物反應時間從7天縮短至3小時），產率更高。【

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條件優化

反應關鍵試劑----雙(三氟甲磺酰)亞胺（Tf?NH）在反應中起到以下兩種作用：（1）與氨基酸氨基形成可溶性鹽；（2）強酸性（pKa ≈ -12）促進t-BuOAc釋放叔丁基正離子。

溶劑：叔丁基乙酸酯（t-BuOAc）作為溶劑和叔丁基供體。

最優反應條件：1.1當量Tf?NH，2.5小時反應，產率提升至86%（驗證：正文“典型步驟”及表1條目5）。

失敗案例：TFA（50當量）僅7%產率；H?SO?、HNO?等強酸無產物。

底物適用性

多種游離氨基酸均可以高效叔丁酯化。單羧酸氨基酸，D-纈氨酸，產率81%；L-苯丙氨酸，產率86%，經Mosher酰胺驗證無外消旋。多官能團氨基酸，L-絲氨酸雙叔丁基化（羧酸+羥基），定量產率；L-酪氨酸，僅羧酸叔丁酯化（產率68%），酚羥基部分保護為次要產物（產率33%）。

特殊案例：L-甲硫氨酸因硫醚基團淬滅Tf?NH，產率僅7%。

羧酸催化條件（2-10 mol% Tf?NH）即可以順利叔丁酯化：氫化肉桂酸 （76%產率，2 mol% Tf?NH）；含酮基羧酸19 （79%產率，5 mol% Tf?NH）；N-Cbz保護氨基酸（如N-Cbz-L-絲氨酸）（89%產率， 5 mol% Tf?NH）。

醇類也在催化條件下（1-2 mol% Tf?NH）即可順利叔丁酯化：正癸醇 （94%產率，2 mol% Tf?NH）；1,6-己二醇 雙叔丁醚化（93%產率，2 mol% Tf?NH）。

傳統方法對比實驗：以L-蘋果酸衍生物（32→34）為例，傳統方法（H?SO?/異丁烯氣體），反應需6天，產率59%；Tf?NH催化法只需要6小時，產率78%。

反應操作：

tert-Butyl 4-Amino-2-tert-butoxybutanoate (6) Typical Procedure：A suspension of 2-hydroxy-4-aminobutyric acid (HABA; 5; 2.15g, 18.0 mmol) in t-BuOAc (180 mL, 0.1 M) was cooled to 0 °C.and a solution of Tf2NH (5.58 g, 19.8 mmol) in CH2Cl2 (27 mL) at 0 °C was added to the suspension. The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2.5 h and then slowly added to sat. aq NaHCO3 (350 mL) at 0 °C (reverse addition). The mixture was extracted with CH2Cl2 (3 × 500 mL), and the combined organic layers were dried (MgSO4), filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography [silica gel, hexane–EtOAc (5:1, 2:1, to 0:1)] to give a white deliquescent Tf2NH salt; yield: 8.1 g (86%).

本研究開發了一種基于雙(三氟甲磺酰)亞胺（Tf?NH）的叔丁基化策略。Tf?NH通過形成可溶性氨基酸鹽并作為強酸催化劑，在乙酸叔丁酯中實現了游離氨基酸的直接高效保護（例：HABA產率86%）。對于羧酸和醇類，催化量Tf?NH（1-10 mol%）即可驅動反應，產率顯著優于傳統方法（例：氫化肉桂酸酯化76%，而傳統方法不足50%）。該方法避免了高危試劑（如高氯酸）和氣體操作（如異丁烯），為合成化學提供了更安全、高效的選擇，尤其適用于復雜分子（如天然產物mugineic酸類似物）的規模化制備。

參考文獻：A Simple and Powerful tert-Butylation of Carboxylic Acids and Alcohols, C. Ogasa et al.;

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