Cell?| 顧偉團隊揭示GPX1在腫瘤細胞自發性鐵死亡中的關鍵作用和分子機制

鐵死亡（Ferroptosis）這一概念由美國哥倫比亞大學Brent R. Stockwell教授于2012年首次提出，代表一種新發現的程序性細胞死亡方式【1】。該過程由鐵離子依賴的過量的脂質過氧化（Lipid peroxidation）驅動，最終導致細胞膜破裂和細胞死亡。Stockwell實驗室隨后鑒定出谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4,GPX4）是抑制鐵死亡、維持細胞穩態的關鍵調控因子【2】。GPX4以還原型谷胱甘肽（GSH）為輔酶，將細胞膜上有毒的脂質過氧化物（L-OOH）還原為無毒的醇（L-OH），從而阻斷鐵死亡的發生。盡管鐵死亡作為腫瘤抑制機制展現出潛在的治療前景，但其從基礎研究向臨床應用的轉化仍面臨諸多挑戰。目前經典的鐵死亡機制研究多依賴于化學分子（如erastin、RSL-3）誘導或關鍵因子GPX4的功能缺失，即通過直接或間接抑制GPX4活性來觸發鐵死亡【3】。然而，這些實驗室常用的誘導分子本身并不適合直接開發為藥物。此外，GPX4作為必需基因，其缺失可導致小鼠胚胎致死【4】，提示靶向 GPX4 通路可能對腫瘤細胞和正常細胞均產生廣泛毒性，這無疑增加了將該機制應用于癌癥治療的難度。

為滿足快速增殖的需求，腫瘤細胞會重塑自身代謝模式，導致其內部的活性氧（reactive oxygen species,ROS）水平顯著高于正常細胞。這種高ROS環境猶如一柄雙刃劍：它既是腫瘤生長的驅動力，也埋下了自我毀滅的種子——即可能觸發脂質過氧化與鐵死亡。早在2015年，顧偉教授課題組便發現腫瘤抑制因子p53能夠利用這一脆弱性，通過促進ROS誘導的鐵死亡來抑制腫瘤生長【5】。在高ROS環境下，激活p53即可觸發鐵死亡，無需依賴外源性鐵死亡誘導劑。這一發現表明，鐵死亡不僅是實驗室中化學誘導的產物，更是一種可被內源性抑癌信號激活的天然腫瘤抑制機制。然而，當時對這一過程涉及的其他分子尚不清楚。顧偉教授團隊長期致力于探究在無外源誘導劑條件下，腫瘤細胞內高ROS環境如何驅動鐵死亡自然發生。近年來，他們揭示了由ROS誘導的一種非經典鐵死亡途徑：該過程由ALOX12/PHLDA2復合物介導，通過催化磷脂酸（Phosphatidic acid, PA）的過氧化而觸發（詳見BioArt報道：）【6,7】。 然而，腫瘤細胞如何避免被自身高ROS水平“反噬”，其內在的分子剎車機制仍有待闡明。

2026年2月19日，美國哥倫比亞大學歐文醫學中心癌癥遺傳研究所的顧偉教授團隊與匹茲堡大學Valerian E. Kagan教授團隊合作（夏章傳博士為第一作者），在Cell雜志上發表了題為

A GPX1–OSBPL8 Axis Mediates Noncanonical

In Vivo

Ferroptosis and Cancer Growth Suppression

研究團隊通過CRISPR-Cas9全基因組敲除篩選發現，經典的抗氧化酶——谷胱甘肽過氧化物酶1（glutathione peroxidase 1,GPX1）竟然是抑制ROS誘導的鐵死亡的關鍵因子。敲除或敲低GPX1可顯著增強細胞對ROS誘導的鐵死亡的敏感性，但對GPX4抑制劑RSL-3誘導的經典鐵死亡無明顯影響，表明GPX1是ROS誘導的非經典鐵死亡的特異性抑制因子。生信分析顯示，GPX1在膠質母細胞瘤、胰腺癌、黑色素瘤等多種癌癥中顯著高表達，且其高表達與胰腺癌患者的不良預后密切相關。在多種小鼠移植瘤模型中，敲除GPX1可顯著抑制腫瘤生長，同時伴隨腫瘤組織中脂質過氧化水平及鐵死亡標志物（如PTGS2、CHAC1、超氧化形式的PRDX3蛋白）的上調。這一抑瘤效應可被鐵死亡抑制劑所逆轉，表明GPX1缺失是通過誘導鐵死亡來抑制腫瘤生長。

為進一步探索GPX1抑制鐵死亡的分子機制，研究團隊采用double pull-down策略，從表達帶標簽GPX1蛋白的穩定細胞系中純化出GPX1蛋白復合物，并通過質譜分析篩選其互作蛋白。結果成功鑒定出內質網膜相關的脂質結合蛋白——氧固醇結合蛋白樣蛋白8（oxysterol binding protein like 8,OSBPL8）為GPX1的相互作用分子。OSBPL8的功能主要在于介導內質網與細胞膜之間的脂質轉運【8】。免疫共沉淀實驗進一步證實，在多種癌細胞系中，內源性GPX1與OSBPL8均存在相互作用。結構域分析顯示，GPX1通過其第130–137位氨基酸與OSBPL8的N端結構域（第1–147位氨基酸）發生結合。功能實驗表明，與GPX1類似，敲低或敲除OSBPL8可特異性增強腫瘤細胞對ROS誘導的鐵死亡的敏感性，但對RSL-3誘導的經典鐵死亡無明顯影響。

免疫熒光染色實驗發現，OSBPL8能夠像精準的導航員一樣，將GPX1有效招募至內質網。這一亞細胞定位至關重要，因為活細胞熒光成像捕捉到一個關鍵現象：在ROS應激下，脂質過氧化產物并非均勻分布于整個細胞，而是在內質網上逐漸積累和匯聚。這表明內質網正是ROS誘導鐵死亡過程中脂質過氧化信號起始與放大的“風暴中心”。進一步研究發現，共表達GPX1與OSBPL8可有效清除ROS應激下內質網積累的脂質過氧化物。而在OSBPL8缺失的細胞中，GPX1失去內質網定位，呈現彌散分布。更重要的是，當OSBPL8缺失、或OSBPL8失去與GPX1的結合能力、或OSBPL8自身失去內質網定位能力時，GPX1均無法有效清除內質網上的脂質過氧化物。這些結果表明，OSBPL8通過與GPX1結合，將其“錨定”至內質網，使其能夠就近、高效地清除脂質過氧化物，從而抑制ROS誘導的鐵死亡。

那么，內質網上的GPX1/OSBPL8復合物具體作用于何種類型的脂質底物？脂質組學分析顯示，在GPX1缺失的細胞中，ROS刺激可導致多種磷脂的過氧化水平升高，其中磷脂酸（phosphatidic acids, PA）的過氧化產物增加最為顯著。這一特征與經典GPX4抑制誘導的鐵死亡中以磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine, PE）過氧化為主的模式截然不同【9】， 但與該團隊前期關于ROS誘導鐵死亡的研究結果相呼應【7】。進一步的生化實驗揭示，GPX1本身不具備結合脂質的能力，而OSBPL8則能夠直接結合脂質，并選擇性結合PA，對PE無結合活性。GPX1通過與OSBPL8結合，間接“接觸”其底物PA。體外重構實驗最終證實，GPX1與OSBPL8形成的復合物能夠高效地將過氧化的PA（HpETE-PA）還原為羥基化的PA（HETE-PA），從而解除其毒性。

此項研究揭示了腫瘤細胞利用GPX1/OSBPL8軸抑制ROS誘導鐵死亡的分子機制：OSBPL8作為一個精準的“適配器”，既將GPX1定位至正確的作用地點——內質網，又為其“遞送”特異性底物——過氧化的PA，從而有效瓦解ROS驅動的鐵死亡程序。

值得注意的是，GPX4和GPX1介導的兩種鐵死亡抑制機制在細胞內并存。GPX4作為“管家基因”，對維持細胞穩態和個體存活至關重要，其缺失會無差別地殺死腫瘤細胞與正常細胞；而GPX1對正常細胞則非必需【10】，正常組織可以耐受其缺失。然而，腫瘤組織內的高ROS環境使其對GPX1產生了更強的依賴性，這使得GPX1/OSBPL8通路有望成為“按需誘導鐵死亡”治療癌癥的極具潛力的靶點。

美國哥倫比亞大學顧偉教授和匹茲堡大學Valerian E. Kagan教授為本研究共同通訊作者，夏章傳博士為第一作者。此外，該研究還得到了哥倫比亞大學Hülya Bayir教授、Brent R. Stockwell教授，西奈山伊坎醫學院金堅教授，以及紀念斯隆-凱特琳癌癥中心姜學軍教授等合作者的大力支持。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00056-5

制版人：十一

參考文獻

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