Nat Cell Biol封面文章 | 徐瑞華/鞠懷強/林俊忠團隊揭示癌周脂肪促進腸癌免疫排斥型微環境形成的新機制

腫瘤的免疫循環是一個多步驟、周期復始的動態過程，包括腫瘤抗原的釋放與呈遞、T細胞的啟動與激活、T細胞遷移與浸潤、腫瘤細胞被識別和殺傷，這一循環的順暢運行是有效抗腫瘤免疫的基礎。微衛星高度不穩定型（MSI-H）腸癌因高突變產生大量新抗原，呈“熱”腫瘤特征，易于啟動免疫循環，患者可從免疫治療中獲益；而占大多數的微衛星穩定型（MSS）腸癌則因低突變負荷、抗原呈遞缺陷，PD1/PDL1單藥治療有效率極低。即便聯合可以增強免疫原性死亡的放化療及靶向治療等手段，免疫療效提升也非常有限，其機制復雜，涉及腫瘤細胞、癌周微環境和機體內環境等多重因素。

調控免疫循環的因素包括腫瘤細胞的內在特性、癌周組織、腫瘤定植器官或機體內環境等多個方面。中山大學腫瘤防治中心鞠懷強團隊近年來致力于研究腸癌微環境抑制免疫循環的機制及干預。近期該研究團隊揭示了腸癌瘤內代謝微環境重塑并通過代謝產物抑制效應細胞功能的作用機制，并提出通過代謝干預增敏免疫療效的新策略【1-2】。在研究腫瘤組織內部的代謝重塑對免疫細胞功能障礙影響的同時，研究團隊留意到腫瘤周圍非腫瘤組織在腸癌免疫循環調控中的作用及調控尚未得到充分認識。

最新研究表明腫瘤邊界（Tumor Margin）及腫瘤臨域（Tumor Neighborhood）不再是腫瘤惡性進展的旁觀者，而是積極的參與者。在解剖結構上，突破漿膜層的結直腸癌等內臟實體腫瘤常與大量癌周內臟脂肪組織（tVAT）緊密相鄰，這些癌周脂肪組織腸癌特殊的臨域。既往研究已證實，脂肪組織并非惰性的物理屏障或儲能結構，而是一個高度動態、可塑且異質性的復雜器官，可通過代謝重編程、分泌脂肪因子和炎癥介質等方式影響腫瘤生長。然而，關于癌周脂肪是否參與調控腸癌的免疫循環，其局部的免疫景觀，特別是免疫細胞的動態分布與功能角色仍然未知。

2026年02月19日，中山大學腫瘤防治中心/華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室的徐瑞華/鞠懷強/林俊忠團隊在Nature Cell Biology雜志在線發表了題為PeritumoralAdiposeTssueDrivesImmuneEvasion inColorectalCancer viaAdipose-mesenchymalTransformation的研究論文。該研究系統描繪了結直腸的癌周脂肪的免疫圖譜，揭示了癌周脂肪可通過“脂肪-間質轉化”形成脂肪來源的癌癥相關成纖維細胞（adCAF），大量分泌CXCL12并募集CXCR4+的免疫細胞，削弱免疫細胞像腫瘤內浸潤，拓展了對腸癌免疫排斥型微環境形成的新認識。

該研究首先收集12例腸癌患者的組織樣本并通過單細胞轉錄組測序對配對的腫瘤、癌周脂肪（距離腫瘤小于2cm）及遠端脂肪組織（距離腫瘤大于10cm）進行系統比較分析，首次在單細胞水平上描繪tVAT的獨特免疫景觀。研究發現，與遠端脂肪組織相比，tVAT呈現高度免疫浸潤，其中富集了大量淋巴細胞，包括腫瘤特異性CD8? T細胞。在多個動物模型中通過手術去除癌周脂肪組織或納米手段減少癌周脂肪后，腫瘤生長被顯著抑制且瘤內T細胞浸潤增加。進一步通過體內外的實驗分析發現tVAT的存在會抑制免疫細胞向腫瘤組織的浸潤，提示tVAT并非簡單的免疫活化區，而是一個異常免疫細胞儲庫，通過將本應攻擊腫瘤的免疫細胞分流招募至脂肪組織內，從而削弱抗腫瘤免疫反應。

機制研究表明，tVAT發揮分流作用的關鍵，在于其基質成分中異常活化的CXCL12-CXCR4趨化軸。tVAT中基質細胞高表達趨化因子CXCL12，而CXCR4在多種免疫細胞上廣泛表達。研究鑒定出腫瘤來源的TGF-β1等驅動因素可誘導脂肪基質細胞（ASC）發生“脂肪-間質轉化”，從而生成一類新型的脂肪來源癌相關成纖維細胞（adCAF）。該類細胞具有脂肪基質細胞和癌相關成纖維細胞的雙重特征，特異性地富集于tVAT中，并被證實是CXCL12的主要細胞來源，負責通過持續分泌CXCL12，將大量表達CXCR4的免疫細胞（尤其是CD8? T細胞）異常滯留于脂肪組織內。功能上，阻斷CXCL12-CXCR4信號或清除adCAF，均能有效逆轉免疫細胞的錯誤分布，并顯著增強PD-1抗體的抗腫瘤療效。

關鍵干預實驗表明，無論是靶向清除adCAF或干預CXCL12-CXCR4軸（CXCL12中和抗體或CXCR4拮抗劑AMD3100），均能在不同富含癌周脂肪的小鼠模型中有效逆轉上述效應，并顯著增強抗PD-1免疫療法的療效。更為重要的是，研究揭示了明確的臨床轉化前景。對接受新輔助免疫放化療的CRC患者隊列分析發現，治療前影像學評估的tVAT面積與免疫治療響應率呈顯著負相關：tVAT面積較小的患者完全緩解（CR）率更高。該影像學指標的預測能力（AUC）在部分情況下優于傳統病理評分（如CPS/TPS），這表明tVAT面積有望成為一個新型、無創的影像學指標，用于前瞻性篩選可能從免疫治療中獲益的CRC患者。

圖 2 該課題的主要研究發現示意圖

這項工作不僅揭示了結直腸癌癌周脂肪組織內基質和免疫細胞圖譜及動態調控機制，而且將腫瘤免疫調控的認知范圍從腫瘤實質擴展至腫瘤臨域，加深了對腸癌免疫排斥型微環境形成機制的理解和認識，為開發靶向腫瘤臨域（脂肪等）的免疫聯合增敏策略奠定了理論基礎。該文章已被選為當期封面論文（圖3）。

中大學腫瘤防治中心王金虹博士、鄭永強博士、錢政宇博士、潘藝芊博士是本論文的共同第一作者；中山大學腫瘤防治中心實驗研究部的鞠懷強研究員、腫瘤內科的徐瑞華院士和結直腸外科的林俊忠主任是本論文的共同通訊作者。該研究歷時五年，期間得到香港科技大學（廣州）吳鈞教授、中山大學附屬第三醫院石國軍教授、南方醫科大學/廣東省人民醫院的楊魏教授、中山大學腫瘤防治中心的劉澤先教授等多位老師的大力支持！另外， 課題組長期招聘博后，歡迎聯系。

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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01885-0.

DOI號：10.1038/s41556-026-01885-0.

制版人： 十一

參考文獻

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