抗癌戰斗力提升！改造T細胞“安檢儀”，上海科學家再登《細胞》

通過人工改造，提升免疫細胞識別和清除癌細胞的“戰斗力”，這是新一代高效、精準的癌癥免疫療法的重要發展方向。在該領域，上海科學家找到了一條更便捷的路徑，能改造出識別能力更強的T細胞受體（TCR）分子。2月19日凌晨，國際頂尖學術期刊《細胞》在線發表這一發現。由于該成果能顯著降低技術門檻，有望打破目前全球僅少數實驗室具備相關研究能力的狀況，推動該研究熱度迅速升溫。

在人體免疫系統中，T細胞猶如一支守護健康的“特種部隊”，負責執行全身細胞的“安全檢查”。而T細胞表面的TCR分子，正是執行任務的核心“安檢儀”——一旦識別出癌細胞特有的“身份證”——即pMHC抗原分子，T細胞會當場給它“銬上手銬”，并在充分活化后將其殺傷，同時不損傷健康細胞。然而，天然TCR分子的識別靈敏度有限，一些狡猾的癌細胞很可能成為“漏網之魚”。

如何提升TCR分子的識別靈敏度，將T細胞打造成效率超群的“超級守護者”？三年前，在美國斯坦福大學醫學院完成博士后研究的趙祥來到上海，在中國科學院分子細胞科學卓越創新中心創建了自己的研究組，針對這一難題開始攻關。

“博士后階段，我做出了TCR識別改造的1.0版。到上海后，我僅用三年就實現了2.0版的升級。”趙祥解釋，1.0版需對TCR-pMHC復合物進行三維結構解析，耗時長、技術門檻高，而他帶領團隊與合作者開發的“組氨酸掃描法”，能快速定位出TCR分子“安檢儀”的關鍵位點加以改造。

通過前期研究，研究團隊從TCR“安檢儀”中，篩選出識別癌細胞特別精準的型號，并將其“裝配”到天然T細胞上。“在動物實驗中，這些改造后的T細胞回輸體內之后，其對癌細胞的清剿能力就會大幅提升。”趙祥說，他們已在小鼠和人類的10種不同TCR分子看到了良好的改造效果。

回國三年，研究就登上頂刊，趙祥覺得要感謝他所在的分子細胞卓越中心淋巴細胞賦能團隊。“這個由兩位資深研究員、三名年輕研究員組成的團隊，連在食堂吃午飯時，大家都在不停交流互助。”趙祥說，自己雖然沒有體內動物實驗的經驗，但資深研究員許琛琦傾囊相授，使實驗得以順利推進。團隊組建兩年多，三個年輕人已每人手握一篇頂刊成果。

更值得一提的是，這項研究所用到的關鍵力學測量技術，過去必須依賴合作者實驗室自行搭建特殊設備。“由于測量需求極大，往往需要專人測上幾個月，我決定利用商業化設備，自己摸索如何進行參數測量。”趙祥說，他們讓儀器設備專家共同參與，經過一年艱苦摸索，終于在現有商用設備上完成了該力學參數的首次測量，大大降低了研究門檻。

據悉，在這篇論文投稿的同時，趙祥實驗室已啟動TCR識別改造“3.0升級版”的研究。這一次，他們將使用人工智能技術，希望能迅速提升T細胞識別和殺傷癌細胞的本領。