放縱餐5天即毀記憶力！Neuron：短期高脂飲食觸發大腦代謝危機，切斷大腦供能！關鍵是這種神經元“造反”

假期一到，最幸福的事莫過于放開肚皮大吃特吃：漢堡、薯條、炸雞輪番登場，快樂得簡直停不下來。可問題是，放縱過后總覺得腦子像慢了一拍，反應遲鈍、思路模糊，好像被罩上了一層“霧氣”。這并不是錯覺。

最近，北卡羅來納大學教堂山分校的研究團隊在

Neuron

DOI：10.1016/j.neuron.2025.08.016

葡萄糖供應被切斷

大腦發出“饑餓警報”

我們的大腦是個“耗能大戶”，但它自己卻幾乎不儲存能量，需要依賴血液輸送的葡萄糖來維持高速運轉。海馬體是我們記憶形成的“總司令”，而齒狀回則是信息進入海馬體的關鍵門戶。

這項研究發現，高脂飲食首先沖擊的是大腦的能源供應線。短期高脂飲食會迅速降低齒狀回血管內皮細胞中葡萄糖轉運蛋白GLUT1的表達，相當于減少了通往大腦神經細胞的葡萄糖運輸。

而CCK-INs是一類非常特殊的“葡萄糖抑制性”神經元。也就是說，當周圍的葡萄糖水平下降時，它們非但不會“萎靡不振”，反而會異常興奮、過度活躍。通過精妙的活體鈣成像技術，研究團隊目睹了這“叛逆”的一幕：在腦切片中，當培養液里的糖分從正常（10mM）降低到模擬高脂飲食后的水平（1mM）時，CCK-INs活動頻率和強度顯著飆升。在活體小鼠中，通過禁食降低血糖，或給高脂飲食小鼠注射葡萄糖，都反復驗證CCK-INs的活動與血糖水平呈反比。正是這種在“能源危機”下的過度活躍，像一道持續不斷的噪音，干擾了記憶形成的清晰信號，最終導致了記憶力的下降。

齒狀回CK-INs（CCK中間神經元）超活性如何介導短期高脂飲食

CCK-IN（CCK中間神經元）活動與葡萄糖可用性之間的關系

“Warburg效應”入侵大腦

那么，葡萄糖的減少，是如何精準地讓CCK-Ins過度活躍的呢？一個在癌癥研究中廣為人知的分子——PKM2，引起了研究團隊的注意。丙酮酸激酶M2（PKM2）是一種糖酵解過程中的關鍵酶。在能量代謝異常時，PKM2會被磷酸化，然后從細胞質“竄”入細胞核，改變基因表達，促使細胞進行一種低效的“有氧糖酵解”（即 Warburg 效應），這在腫瘤細胞中很常見。

增加葡萄糖可用性如何緩解CCK-IN（CCK中間神經元）超活性和短期高脂飲食誘導的認知缺陷

令人驚訝的是，研究團隊在高脂飲食小鼠的齒狀回CCK-INs中，觀察到了PKM2磷酸化水平的顯著升高。這標志著這些神經元的能量代謝模式發生了病理性轉變。

PKM2到底是幫兇還是元兇？進一步的實驗給出了明確答案：特異性敲低CCK-INs中的PKM2基因，或者使用PKM2抑制劑阻斷PKM2的功能，都能有效平息CCK-INs的過度活躍，并挽救高脂飲食小鼠的記憶缺陷。這表明，PKM2是連接外部飲食代謝壓力與內部神經元功能失調的核心分子橋梁。

增加的

PMK2

這項研究最具有轉化價值的部分在于，它證明了早期干預可以有效地預防長期認知衰退。并且，在肥胖早期就開始對小鼠進行長期抑制CCK-INs活性或敲低PKM2的處理能阻止記憶的下降。這好比在堤壩出現最初裂縫時就進行修補，避免了日后潰堤的風險。它為那些處于代謝紊亂風險中的人們提供了一個充滿希望的信息：通過早期靶向這一新發現的機制，或許能有效守護我們的認知健康。

這項研究不僅揭示了高脂飲食損害記憶的全新機制（海馬體葡萄糖供應下降→ CCK抑制性神經元反常過度活躍→破壞記憶編碼），還指出了明確的潛在治療靶點（CCK-INs和PKM2）。它提示，大腦健康與身體代謝息息相關，飲食選擇的影響遠比我們想象的要迅速和直接。而保持均衡飲食，避免長期攝入高脂食物，是維護大腦認知功能的基礎。在不可避免的“大餐”之后，有意識地讓身體和大腦的代謝系統得到休息和調整，或許是一種簡單而有效的補救策略。

參考資料：

[1]Landry T, Perrault L, Melville D, Chen Z, Li YD, Dong P, Farmer WT, Asrican B, Lee H, Zhang L, Sheehy RN, Damian C, Collins T, Stewart N, Anton ES, Song J. Targeting glucose-inhibited hippocampal CCK interneurons prevents cognitive impairment in diet-induced obesity. Neuron. 2025 Sep 11:S0896-6273(25)00622-1. doi: 10.1016/j.neuron.2025.08.016. Epub ahead of print. PMID: 40939593; PMCID: PMC12435909.

來源 | 梅斯學術

撰文 | JY

編輯 | 木白

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