上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
G 蛋白偶聯受體（G-protein-coupled receptor，GPCR）是人體內最大的膜蛋白家族，負責將細胞外的各種信號轉導至細胞內，調控著廣泛的生理過程，也是當前最主要的藥物靶點，目前主要通過其內源性激動劑結合的正構位點進行靶向治療。然而，變構調節已成為 GPCR 藥物研發領域中一種前景廣闊的創新策略。
2026 年 2 月 16 日，在農歷馬年新年鐘聲敲響時，浙江大學張巖教授、章敏研究員團隊在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：De novo Design of GPCR Exoframe Modulators 的研究論文。
該研究打破了傳統 GPCR 配體設計的思維定式，首次提出了“GPCR外骨骼蛋白（GEM）” 這一全新概念。研究團隊利用深度學習方法，成功從頭設計（
e novoDesign）了一系列能夠 靶向 GPCR 跨膜結構域的 調節 蛋白，這些 GEM 如同 “ 外骨骼 ” 一般，能 特異性結合特定受體跨膜表面， 穩定受體 的特定構象 ，實現包括激動、 拮抗 和偏向性信號轉導在內的多樣化 別構 調節功能。尤其是設計出的 “激動正向別構調節劑” （ ago-PAM ），成功挽救了多種與疾病相關的多巴胺 D1 受體（ D1R ）功能缺失突變，為治療 GPCR 相關 基因缺陷相關疾 病開辟了全新途徑。
在這項最新研究中，研究團隊受跨膜蛋白對 GPCR 天然調控機制的啟發，研發了GPCR 外骨骼蛋白（GPCR exoframe modulator，GEM）——一種特異性靶向 GPCR 跨膜結構域的從頭設計的蛋白質。研究團隊通過采用類幻覺（Hallucination-like）設計方法，構建了具有三種結構提示（Structural Prompting）的 GEM 以實現理想結合模式。
GEM 的從頭設計流程與結構提示策略
研究團隊進一步選取多巴胺 D1 受體（D1R）作為原型模型，系統研究了四種 GEM——GEManchor（錨定型）、GEMBAM（偏向別構型）、GEMNAM（負向別構型）和 GEMago-PAM（激動-正向別構型）。結構研究與功能實驗表明，這些 GEM 能結合跨膜結構域，發揮多種變構調節功能，其中，GEMago-PAM可恢復多種多巴胺 D1 受體（D1R）功能缺失突變體的活性，這為 GPCR 相關疾病治療提供了潛在新靶點。
GEM 挽救 D1R 的功能缺失突變
總的來說，該研究首次提出靶向跨膜結構域的 GEM 可作為 GPCR 變構調節的有效工具，同時凸顯了基于深度學習方法在設計功能導向型膜蛋白方面的巨大潛力。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09957-1
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