Immunity |?心臟的特洛伊木馬：流感劫持髓系細(xì)胞通過IFN-I損傷心臟

撰文|易

臨床觀察已明確將流感感染與心肌炎、心力衰竭及心肌梗死等心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)上升相關(guān)聯(lián)，但其背后的生物學(xué)機(jī)制長(zhǎng)期以來模糊不清。傳統(tǒng)觀點(diǎn)主要集中于兩種假設(shè)：一是流感引發(fā)非特異性的全身性炎癥反應(yīng)，對(duì)心血管系統(tǒng)造成 “ 連帶損傷 ” ；二是流感病毒本身具有心臟趨向性，可直接感染心肌細(xì)胞。然而，這些假設(shè)缺乏確鑿的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持，關(guān)鍵問題如病毒如何從肺部傳播至心臟、何種免疫細(xì)胞參與、以及最終導(dǎo)致心臟功能障礙的具體信號(hào)通路為何，均未得到解答。

近日，美國(guó)伊坎醫(yī)學(xué)院心臟病學(xué)系Filip K. Swirski在Immunity期刊發(fā)表題為Influenza hijacks myeloid cells to inflict type-I interferon-fueled damage in the heart的研究論文，揭示了流感導(dǎo)致心臟損傷的新機(jī)制：病毒通過劫持一類名為pro-DC3的特異性免疫細(xì)胞將其從肺部運(yùn)輸至心臟，感染心肌細(xì)胞并引發(fā)心肌細(xì)胞自身產(chǎn)生I型干擾素，最終該干擾素信號(hào)直接作用于心肌細(xì)胞導(dǎo)致其功能損傷；并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，特異性阻斷心肌細(xì)胞的干擾素信號(hào)通路即可保護(hù)心臟，且不影響肺部正常的抗病毒防御。

首先，研究 團(tuán)隊(duì) 分析了流感死亡患者的尸檢心臟樣本及住院患者的血漿心臟損傷標(biāo)志物，并在小鼠模型中用H1N1 PR8流感病毒株感染，模擬人類疾病進(jìn)程。通過流式細(xì)胞術(shù)、組織化學(xué)染色和心臟超聲，系統(tǒng)評(píng)估了心臟炎癥、纖維化及功能變化。 結(jié)果發(fā)現(xiàn) 患者尸檢心臟組織中發(fā)現(xiàn)病毒蛋白，且住院患者血漿中心肌損傷標(biāo)志物顯著升高；在小鼠中，感染導(dǎo)致心臟肥大、纖維化、心肌細(xì)胞死亡以及左心室射血分?jǐn)?shù)持續(xù)下降，這些損傷在老齡或患有動(dòng)脈粥樣硬化等基礎(chǔ)疾病的小鼠中更為嚴(yán)重，而疫苗接種則能提供保護(hù)。

深入探究心臟炎癥的來源，發(fā)現(xiàn)感染后心臟中積聚的髓系細(xì)胞并非傳統(tǒng)的、來源于粒細(xì)胞-單核細(xì)胞祖細(xì)胞的單核/巨噬細(xì)胞。通過精妙的命運(yùn)圖譜技術(shù)，鑒定出這群細(xì)胞是一類不依賴GMP、起源于單核-樹突狀細(xì)胞祖細(xì)胞的 非典型CD319 + 前體樹突狀細(xì)胞3 （ pro-DC3 ） 。這一發(fā)現(xiàn)解釋了為何經(jīng)典的單核細(xì)胞命運(yùn)標(biāo)記無法追蹤到大部分心臟浸潤(rùn)細(xì)胞。

其次， 病毒學(xué)研究顯示，心臟支持病毒復(fù)制，但其病毒載量相對(duì)恒定，暗示存在一種飽和的運(yùn)輸機(jī)制。通過使用能報(bào)告病毒感染的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，結(jié)合高分辨率成像，直接觀察到 感染了病毒的pro-DC3細(xì)胞 存在于心臟血管和組織中。趨化因子分析揭示了其遷移的分子基礎(chǔ)：心臟在穩(wěn)態(tài)和感染后均是 CCL2 的高表達(dá)器官，而pro-DC3細(xì)胞則高表達(dá)其受體CCR2。功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，正是CCL2/CCR2軸驅(qū)動(dòng)了pro-DC3向心臟的特異性歸巢；阻斷此軸能顯著減少心臟中的病毒感染細(xì)胞和損傷。 這些結(jié)果 成功將病毒傳播與這一特殊細(xì)胞類型聯(lián)系起來。

此外，研究團(tuán)隊(duì) 闡明了病毒從 pro-DC3細(xì)胞 轉(zhuǎn)移到心肌細(xì)胞并造成損害的機(jī)制。單細(xì)胞測(cè)序分析揭示了感染后心臟細(xì)胞的劇烈轉(zhuǎn)錄重編程，其中I型干擾素反應(yīng)信號(hào)在多個(gè)細(xì)胞類型中普遍激活。共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明，是 感染了病毒的CD319 + pro-DC3 ，而非經(jīng)典的CD177 + 單核細(xì)胞，能夠高效地將活病毒轉(zhuǎn)移給心肌細(xì)胞，導(dǎo)致后者感染、復(fù)制病毒并死亡。至關(guān)重要的是，損傷的最終執(zhí)行者并非病毒本身的大量復(fù)制。研究發(fā)現(xiàn)，全身性缺失I型干擾素受體雖能保護(hù)心臟，卻以削弱肺部抗病毒免疫力、增加肺內(nèi)病毒載量為代價(jià)。通過構(gòu)建一系列細(xì)胞類型特異性基因敲除小鼠，研究 團(tuán)隊(duì) 將責(zé)任精確鎖定： I型干擾素通過其受體IFNAR1直接作用于心肌細(xì)胞 ， 觸發(fā)了導(dǎo)致功能障礙和細(xì)胞死亡的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。特異性敲除心肌細(xì)胞上的IFNAR1，可完全防止心臟損傷，同時(shí)不影響肺部正常的抗病毒免疫應(yīng)答。

最后， 基于這一精準(zhǔn)的機(jī)制理解， 研究團(tuán)隊(duì) 最終提出了兩種極具轉(zhuǎn)化潛力的治療策略。一是利用腺相關(guān)病毒載體遞送CRISPR-Cas9，在心肌細(xì)胞中特異性敲除 IFNAR1 基因；二是采用更安全、瞬時(shí)的修飾mRNA技術(shù)，在感染前向心臟遞送編碼 顯性負(fù)性IFNAR1 的序列，從而在短期內(nèi) “ 屏蔽 ” 心肌細(xì)胞的干擾素信號(hào)。兩種方法均在小鼠模型中成功驗(yàn)證，能有效減輕心臟損傷、改善心功能，且不損害機(jī)體清除肺部病毒的能力。

總而言之， 本研究系統(tǒng)性地揭示了流感病毒引發(fā)心臟損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其核心發(fā)現(xiàn)可概括為 “ 特洛伊木馬 ” 運(yùn)輸、細(xì)胞特異性感染與宿主損傷信號(hào)的共同作用。這一系列結(jié)果不僅完整描繪了流感相關(guān)心臟損傷的完整病理鏈條，更重要的是，它揭示了一個(gè)可被特異性干預(yù)的脆弱環(huán)節(jié)，為開發(fā)旨在降低病毒感染后心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的靶向療法提供了全新的理論基礎(chǔ)和可行路徑。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.12.011

制版人： 十一

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