JCSM | 揭示抗菌肽?OH-CATH30?緩解惡病質-肌少癥的全新機制

肌少癥（ Sarcopenia ）及惡病質相關骨骼肌萎縮是腫瘤、慢性炎癥和衰老過程中導致功能衰退和死亡風險增加的重要原因。然而，目前針對惡病質 - 肌少癥的有效干預措施仍然極為有限，其背后的分子機制尚未完全闡明，嚴重制約了臨床治療的轉化進展。

近日， 南昌大學、北京積水潭醫院貴州醫院、貴州醫科大學附屬醫院與中國科學院昆明動物研究所 等多家單位 的聯合研究團隊在肌少癥領域的國際期刊

Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle

首先，研究團隊通過轉錄組分析，發現三種不同的惡病質模型中，骨骼肌組織顯著富集了與 炎癥 相關的 NF- κB 通路 、 細胞因子受體相互作用 等關鍵通路，以及與蛋白降解相關的 蛋白酶體 、 自噬 - 溶酶體 等通路。進一步的 ssGSEA 和 qPCR 分析證實， TLR4 及其下游關鍵基因 Cd14 和 Irak4 在模型組中顯著上調，提示 TLR4 可能是惡病質引起肌肉萎縮的關鍵介質。

接著，研究者通過體外細胞實驗驗證了 OH-CATH30 在逆轉肌管萎縮方面的有效性，發現其靶向抑制 TLR4 ，并能夠顯著改善肌肉細胞的形態與功能。在 TNF-α 、 4T1 上清液或 順鉑誘導的 C2C12 細胞模型中， OH-CATH30 展現出劑量依賴性地提高肌肉特異性蛋白 MyHC 水平并增大肌管直徑；西方 blot 顯示其顯著下調 TLR4 的表達，證實了其通過抑制 TLR4 來阻斷肌管萎縮的機制。

在體內動物實驗中， OH-CATH30 顯著改善了三種惡病質模型中肌肉損傷和功能衰退。在 LPS 、 4T1 、順鉑誘導的惡病質小鼠中， OH-CATH30 處理組小鼠體重下降顯著減緩，食物攝入恢復，握力提高， SOL 和 GA 等骨骼肌重量增加，肌纖維橫截面積（ CSA ）也得到了顯著擴展，且這些效應均不影響腫瘤生長，表明該干預具有廣譜的治療潛力。 進一步的機制分析表明， OH-CATH30 通過抑制 TLR4 信號通路，減少了炎癥反應并抑制了肌肉蛋白降解。轉錄組數據證實， OH-CATH30 下調了多種與炎癥相關的通路（如 TLR 和 TNF 通路）和蛋白降解通路基因的表達，同時上調了代謝相關通路基因。在 4T1 惡病質小鼠模型中， qPCR 檢測驗證了 OH-CATH30 降低了 Il6 、 Mstn 等炎癥相關基因及 Trim63 、 Fbxo32 等降解基因的表達， ELISA 顯示血清中的 IL-6 水平顯著降低， Western blot 進一步證實了 Atrogin-1 和 LC3II 的下調，且 TLR4 蛋白水平降低。

該研究系統揭示了天然抗菌肽 OH-CATH30 在惡病質 - 肌少癥中的保護作用及分子機制，不僅拓展了抗菌肽的生物學功能認知，也為惡病質及肌少癥的干預提供了全新的候選分子和理論依據。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/jcsm.70195

制版人：十一

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