EMBO Rep丨張雷團隊揭示VGLL4維持腸道穩態的關鍵機制

近日，國際學術期刊EMBO Reports在線發表了上海交通大學生命科學技術學院張雷/金蘊韻團隊的最新研究成果VGLL4 modulates Paneth cells and sustains intestinal homeostasis。該研究揭示了VGLL4調控潘氏細胞分化和功能的分子機制，明確了其在腸道穩態維持中的關鍵作用。

腸道是動物體內最大的消化吸收器官，與外界食物、水分 等 進行 著頻繁的 物質和營養交換。由于 需要 頻繁接觸外界刺激，腸上皮是體內自我更新最 為 活躍的組織，約 3-5 天更新一次。 在飛速的自我更新 過程 中 ， 維持腸道 的 穩態 至關重要 —— 一旦穩態失衡，將誘發炎癥性腸病、腸癌等多種疾病。 潘氏細胞是腸上皮中一類特殊的上皮細胞，位于隱窩基部， 與干細胞 間隔排列 ， 可 通過分泌生長因子以及 Wnt 信號 等為干細胞提供干性維持微環境 ； 另一方面，潘氏細胞 內部存在 大量 富含天然抗菌肽的囊泡 ， 能夠 通過 調節 抗菌肽向腸腔中的釋放 ， 進而調控腸道天然免疫微環境。 因此， 潘氏細胞在 腸道穩態的 維持中 具有重要的 生理 功能 。

VGLL4 是 Hippo 信號通路下游效應蛋白 YAP 的負調控因子，可通過競爭結合 TEAD 轉錄因子 ， 抑制 YAP 下游基因表達。上海交通大學張雷團隊長期致力于 VGLL4 的功能研究，前期已證實其在 抑制 腫瘤發生發展 ， 以及多種組織 器官 的 發育 和再生 過程中發揮 著 關鍵調控作用。

研究發現， VGLL4 特異性定位于腸道隱窩的祖細胞、干細胞及潘氏細胞中。在輻射照射和 DSS 誘導的腸損傷模型中， VGLL4 表達呈現動態變化： 急性 損傷期表達下調，修復期表達上調 ， 提示其可能參與腸道穩態維持與損傷修復過程。腸道上皮特異性 VGLL4 敲除小鼠 的 表型 分析顯示，生理狀態下， VGLL4 缺失小鼠 腸道 無明顯異常；但功能實驗證實， VGLL4 缺失會導致小鼠小腸隱窩體外類器官形成能力減弱，且輻照損傷后的修復能力顯著下降。在 DSS 誘導的腸道損傷模型中，腸上皮特異性敲除 VGLL4 的小鼠表現出更嚴重的體重減輕、結腸縮短及組織炎性浸潤，充分證明 VGLL4 缺失會損害腸道損傷修復功能。

進一步研究表明， VGLL4 缺失會特異性導致小腸潘氏細胞數目減少，且潘氏細胞為干細胞提供 干性 微環境的功能受損。具體而言， VGLL4 通過雙重作用調控潘氏細胞的分化與功能：一方面， VGLL4 與 TEAD4 蛋白結合后，進一步 結合 ATOH1 轉錄因子形成 VGLL4-TEAD4-ATOH1 轉錄復合物，該復合物 可 直接結合潘氏細胞分化關鍵轉錄因子 GFI1 的基因啟動子區，促進 GFI1 表達，進而推動潘氏細胞分化；另一方面， VGLL4 通過形成 VGLL4-TEAD4-TCF4 復合物，促進潘氏細胞防御素等相關基因的表達，調控腸道微生物組成，維持腸道微環境穩態。 VGLL4 缺失引發潘氏細胞數目減少及功能缺陷，最終導致腸道穩態失衡和上皮損傷修復能力下降（圖一）。

圖 1. VGLL4 調控潘氏細胞分化和功能模式圖

該研究系統闡明了 VGLL4 在腸道穩態維持中的核心作用，首次揭示其調控潘氏細胞分化和功能 的分子機制，解析其在 維持腸道微環境穩態 中的重要功能 ，是 VGLL4 功能研究領域的又一重要突破。這一發現不僅深化了對腸道穩態調控網絡的理解，也為炎癥性腸病等腸道穩態失衡相關疾病的治療提供了新的理論依據和潛在治療靶點。

中國科學院分子細胞科學卓越創新中心張顥恩博士和復旦大學基礎醫學院王作云研究員為共同第一作者，上海交通大學張雷教授和金蘊韻副研究員為共同通訊作者。 該項研究得到上海交通大學生命科學技術學院的大力支持。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44319-026-00699-3

制版人：十一

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