Molecular Psychiatry |?謝鵬團(tuán)隊(duì)基于抑郁癥患者多組織蛋白質(zhì)組學(xué)繪制差異分子網(wǎng)絡(luò)及生物學(xué)功能圖譜

抑郁癥是一種常見且嚴(yán)重的精神障礙，全球有超過 3 億人受其影響，是全球致殘的主要原因之一。其發(fā)病機(jī)制涉及遺傳、神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌及心理社會(huì)等多因素的復(fù)雜交互作用，至今仍未完全闡明。在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，從分子層面系統(tǒng)解析抑郁癥的病理機(jī)制，對(duì)于開發(fā)新型診斷工具和治療方法至關(guān)重要。蛋白質(zhì)作為基因表達(dá)的最終執(zhí)行者和生命活動(dòng)的直接承擔(dān)者，其表達(dá)水平、翻譯后修飾和相互作用網(wǎng)絡(luò)的異常，與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。然而，該領(lǐng)域研究長期面臨兩大瓶頸：一是不同研究間結(jié)果可重復(fù)性低；二是以往研究多聚焦于單一組織（如腦或血液），難以捕捉抑郁癥作為一種系統(tǒng)性疾病所涉及的復(fù)雜跨組織對(duì)話。

為了系統(tǒng)克服這些挑戰(zhàn)， 重慶醫(yī)科大學(xué)謝鵬教授團(tuán)隊(duì)在國際 精神病學(xué)期刊Molecular Psychiatry上發(fā)表了題為Differential protein network and biological functions atlas from multi-tissue proteomics in patients with depression的重要研究。該研究大規(guī)模整合了來自抑郁癥患者腦組織、腦脊液、外周血和尿液的多組織蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，構(gòu)建了一個(gè)全面的蛋白質(zhì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖譜，深刻揭示了抑郁癥患者中樞與外周系統(tǒng)存在的廣泛而協(xié)同的蛋白質(zhì)失調(diào)模式。

研究團(tuán)隊(duì)從其自主研發(fā)并維護(hù)的“抑郁癥蛋白質(zhì)與代謝物數(shù)據(jù)庫”（ Pro-MENDA ）中，系統(tǒng)篩選并納入了 39 項(xiàng)高質(zhì)量研究，涵蓋總計(jì) 1804 例樣本。通過“投票計(jì)數(shù)”統(tǒng)計(jì)算法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，最終在腦、腦脊液、血液和尿液四種組織類型中，共鑒定出 2094 個(gè)差異表達(dá)蛋白，繪制出一幅抑郁癥多組織分子全景圖。

研究發(fā)現(xiàn)，不同組織呈現(xiàn)出特征鮮明但又相互關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)表達(dá)譜。在腦組織中，膠質(zhì)纖維酸性蛋白（ GFAP ）的表達(dá)一致性下調(diào)，而組氨酸三聯(lián)體核苷酸結(jié)合蛋白 1 （ HINT1 ）、細(xì)胞色素 C （ CYCS ）和 ATP 合成酶 β 亞基 （ ATP5F1B ）等蛋白則顯著上調(diào)。這些變化指向抑郁癥大腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞功能異常、線粒體能量代謝障礙和突觸活動(dòng)受損等核心病理過程。尤為值得注意的是，對(duì)前額葉皮質(zhì)、前扣帶回和垂體等不同腦區(qū)的分析顯示，各腦區(qū)的差異蛋白幾乎沒有重疊，這表明抑郁癥在不同腦區(qū)可能通過截然不同的分子通路發(fā)揮作用，例如前額葉皮質(zhì)側(cè)重于突觸與能量代謝，而垂體則更多與激素分泌和應(yīng)激應(yīng)答相關(guān)，揭示了抑郁癥腦內(nèi)病理的復(fù)雜性與區(qū)域性。

在外周系統(tǒng)中，研究同樣發(fā)現(xiàn)了疾病信號(hào)。血液中 Serpin 家族 F 成員 1 （ SERPINF1 ）的下調(diào)和 Afamin （ AFM ）的上調(diào)，提示全身性免疫炎癥反應(yīng)和脂代謝紊亂。腦脊液的蛋白質(zhì)組則富集于補(bǔ)體激活和血小板脫顆粒等相關(guān)通路。甚至在尿液中，也檢測(cè)到與中性粒細(xì)胞激活相關(guān)的蛋白變化，暗示了抑郁癥可能伴隨的全身性免疫激活狀態(tài)。

最為關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)之一是，研究團(tuán)隊(duì)成功在腦、腦脊液和血液這三種關(guān)鍵組織中，鑒定出 13 個(gè)共有的差異表達(dá)蛋白，其中 Clusterin （ CLU ）作為核心分子尤為突出。對(duì)這些共享蛋白的深入分析表明，它們主要參與補(bǔ)體與凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)以及化學(xué)致癌 - 活性氧等通路。這一發(fā)現(xiàn)為“腦 - 外周軸”在抑郁癥中的作用提供了直接分子證據(jù)：大腦內(nèi)的病理變化（如神經(jīng)炎癥、血腦屏障完整性改變）可能通過特定蛋白泄漏或 HPA 軸（下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸）介導(dǎo)的體液信號(hào)，影響外周系統(tǒng)的蛋白質(zhì)表達(dá)；反之，外周的系統(tǒng)性炎癥或代謝產(chǎn)物也可能進(jìn)入中樞，加劇腦內(nèi)病理。這種雙向、循環(huán)的交互作用，可能是抑郁癥慢性化及共病高發(fā)的重要機(jī)制。

此外，該研究還對(duì)蛋白質(zhì)翻譯后修飾進(jìn)行了大規(guī)模分析，發(fā)現(xiàn)磷酸化是抑郁癥中最常見的修飾類型。

總的來說，這項(xiàng)研究是抑郁癥蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)里程碑式工作。它超越了傳統(tǒng)單一組織研究的局限，通過多組織整合分析，全景式描繪了抑郁癥的系統(tǒng)性分子網(wǎng)絡(luò)，將大腦的突觸功能障礙、能量 紊亂 與外周的免疫炎癥 反應(yīng) 、代謝失衡有機(jī)地聯(lián)系在一起。這不僅極大地深化了我們對(duì)抑郁癥作為一種全身性疾病本質(zhì)的理解，更重要的是，該研究鑒定出的多組織共享蛋白和特異性生物標(biāo)志物，為未來開發(fā)基于 體液 的客觀診斷工具、構(gòu)建多靶點(diǎn)聯(lián)合治療策略以及實(shí)現(xiàn)抑郁癥的分型診療與精準(zhǔn)干預(yù)奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。隨著單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)、空間蛋白質(zhì)組學(xué)等新技術(shù)的融合應(yīng)用， 抑郁癥分子網(wǎng)絡(luò) 圖譜將不斷被細(xì)化與豐富，指引我們走向 探索 抑郁癥的新 開端 。

重慶醫(yī)科大學(xué)向涯潔博士后 和 杜小燕 博士為論文的共同第一作者。 重慶醫(yī)科大學(xué) 謝鵬教授 為通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-026-03443-4

制版人：十一

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