Gut丨張政/鞠斌/廖茂富/夏宇塵等揭示乙肝病毒HBsAg特異性單克隆抗體特征及作用機制

近日，深圳市第三人民醫院（南 方科技大學第二附屬醫院） / 國家感染性疾病臨床醫學研究中心張政教授、鞠斌研究員、 南方科技大學 生命科學學院廖茂富教授、武漢大學 泰康醫學院 （基礎醫學院）夏宇塵教授 等團隊合作在 乙肝病毒 HBsAg 特異性單克隆抗體 方面取得進展。相關研究成果以Characterisationofplasmablast-derived HBsAg-specific antibody and its structural basis for binding to native HBsAg dimer為題 ，在線 發表于Gut雜志。

乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus, HBV ）感染仍然是全球重大的公共衛生問題， 慢性 HBV 感染 可 引起 肝硬化和肝癌等 終末期肝病 。 乙肝病毒表面抗原（ HBV surface antigen , HBsAg ）是乙肝疫苗的主要成分，人體接種 乙肝 疫苗 形成的 免疫記憶可以持續多年 ； 一旦再次接觸 HBsAg 刺激， 這些 HBsAg 特異性記憶 B 細胞可以迅速分化為漿母細胞，伴隨著強烈的克隆擴增并分泌抗體， 率先 對抗乙肝病毒感染 。 然而，當前對于乙肝疫苗接種再應答過程中漿母細胞來源的單克隆抗體特征研究較少 ， 其抗病毒活性和識別抗原的機制均有待進一步闡明。

本研究納入 一名 乙肝疫苗接種志愿者，再次接受 乙肝 疫苗刺激后第 7 天，血漿中 HBsAg 特異性抗體滴度明顯上升，說明體內發生了強烈和有效的抗體再應答反應。項目組利用單個 B 細胞分選和單克隆抗體分離技術，從正在擴增的漿母細胞中鑒定出 92 株 HBsAg 特異性單克隆抗體 。 這些抗體來源于多樣的基因家系、擁有不同的 克隆擴增強度，在體外具有較強的中和活性和 ADCP 活性，并且能夠交叉識別不同基因型的 HBsAg 抗原。 在 AAV-HBV 小鼠感染模型中，兩株代表性抗體（ SY-4 和 SY-23 ）能夠顯著降低血清中 HBsAg 、 HBV DNA 和 HBV pgRNA 等水平，展現了良好的抗病毒潛力。 隨后，項目組利用冷凍電鏡技術解析了 SY-23 與 HBsAg 復合物的高分辨率結構， 揭示了高效中和抗體識別乙肝病毒抗原的分子機制。 SY-23-Fab 結合在 HBsAg-dimer 的兩側， 主要利用 抗體的 重鏈關鍵氨基酸與抗原形成較強的相互作用 ，點突變等生化實驗也證實了這一點 。 此外，在 SY-23-Fab 的 結合幫助下，項目組 成功搭建了 HBsAg 抗原環（ antigenic loop , AGL ） 的原子模型， 揭示了 HBsAg-dimer 的互作和穩定機制， 包括分子內和分子間形成的二硫鍵等。

該研究闡明了乙肝疫苗接種者漿母細胞來源的HBsAg特異性單克隆抗體的分子特征和抗病毒活性，為乙肝抗體藥物的研發提供了候選；SY-23-Fab與HBsAg-dimer的結合模型揭示了抗體-抗原分子的相互作用機制，也為下一代疫苗的設計提供了重要的參考。

此外， 該研究 不同于既往從 疫苗接種者 抗原特異性記憶 B 細胞 中 分離中和抗體的技術路線， 而 是 采用了 從 抗原 再應答階段 的 漿母細胞 中分離中和抗體的技術路線 ， 所獲得的中和抗體更 能反應 再應答 階段的抗體反應， 也 為 其它病毒感染 抗體分離鑒定提供了研究新范式。

深圳市第三人民醫院（南方科技大學第二附屬醫院） / 國家感染性疾病臨床醫學研究中心 張政教授、鞠斌 研究員、 南方科技大學生命科學學院廖茂富教授、武漢大學泰康醫學院 （基礎醫學院） 夏宇塵教授 為本文共同通訊作者， 鞠斌、劉周晴（ 南方科技大學 博士生 ） 、閆虎（深圳市第三人民醫院已出站博士后）、劉永（南方科技大學 研究助理教授 ）、張露（武漢大學）、葛向陽（深圳市第三人民醫院 研究實習員 ）、王鑫（深圳市第三人民醫院副研究員） 為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/02/09/gutjnl-2025-336641

制版人：十一

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