Cancer Cell?| 李敏團隊揭示腫瘤-免疫-神經正反饋環路驅動癌癥惡病質

腫瘤患者常常面臨一種名為“惡病質”（c ancer cachexia ）的致命消耗綜合征的威脅，其典型特征包括食欲減退、極度消瘦、肌肉和脂肪嚴重流失【1-3】。處于惡病質狀態的患者往往難以耐受抗腫瘤治療的不良反應，嚴重時甚至因多器官功能衰竭而死亡。胰腺癌等消化系統腫瘤的惡病質發生率高達70%–80%【4】。然而，當前全球范圍內仍缺乏針對癌癥惡病質的有效治療手段，因此亟需闡明其發病機制并開發新的干預策略。

近年來研究顯示，神經系統在腫瘤惡病質的發生發展過程中發揮著關鍵作用【5, 6】。例如，生長分化因子15（GDF15）可通過作用于位于腦干的GFRAL/RET受體信號通路，誘導明顯的厭食反應。同時，腫瘤細胞分泌的炎性細胞因子還能調控外周神經系統，進一步影響肝臟代謝和骨骼肌能量利用模式，從而推動惡病質進展。值得關注的是，靶向GDF15的單克隆抗體Ponsegromab已在 Ⅱ期臨床試驗中展現出積極療效，目前正在開展Ⅲ 期臨床試驗【7】。此外，既往研究提示免疫系統中的巨噬細胞在胰腺癌惡病質中具有重要作用，但其是否參與腫瘤與神經系統之間的信號交流仍不明確【8】。

2 026 年2月1 2 日，俄克拉荷馬大學醫學院李敏教授團隊領導的多中心研究Tumor-immune-neural circuit disrupts energy homeostasis in cancer cachexia在CancerCell上發表，該研究首次系統揭示了由腫瘤、免疫系統和神經系統共同構成的病理環路，并證實該環路是驅動癌癥惡病質及相關厭食癥發生發展的關鍵動力機制。這一發現為開發創新治療策略提供了重要理論基礎。

研究團隊首先發現惡病質患者的腫瘤組織中神經和巨噬細胞浸潤的水平顯著升高。轉錄組學數據分析發現GDF15、 IL6 、 TNF 、 LIF 、 LCN2 及 INHBA 等幾個惡病質相關因子與巨噬細胞標志物C D68 的表達水平密切相關。其中G DF15 在多種癌癥患者的血液中異常升高，并與惡病質相關厭食和能量代謝紊亂有關。然而，GDF15從何而來、又如何發揮作用仍不清晰。該研究通過一系列巧妙設計的體內體外實驗和單細胞測序分析，首次繪制出清晰的病理環路圖：

（1）先是腫瘤“點火”：胰腺癌等癌細胞通過一個名為ZIP4的鋅轉運蛋白，激活轉錄因子ZFP64，從而大量分泌一種名為集落刺激因子1（CSF1）的信號分子。（2）然后是免疫細胞“接力”：CSF1作為“集結號”，吸引并“教化”了大量的巨噬細胞浸潤到腫瘤周圍。這些巨噬細胞在CSF1的刺激下，成為生產GDF15的“主力工廠”。（ 3 ）接著是神經系統“引爆”：巨噬細胞分泌的GDF15隨血液循環到達大腦腦干特定區域（GFRAL-RET受體區），激活了交感神經系統。這導致神經末梢釋放大量去甲腎上腺素（NE），后者反過來作用于腫瘤細胞，進一步刺激ZIP4和CSF1的表達。于是，一個由“腫瘤-CSF1-巨噬細胞-GDF15-神經-腫瘤”組成的自我放大、不斷惡化的閉環就此形成。這個環路一旦啟動，便如脫韁野馬：一方面，GDF15直接作用于大腦導致厭食；另一方面，激活的全身交感神經加速了脂肪分解和肌肉蛋白降解，并改變全身能量利用模式，迫使身體“燃燒”寶貴的肌肉和脂肪，卻無法有效利用能量。

圖：“腫瘤-免疫-神經”三角調控網絡促進惡病質進展

這項研究的另一大亮點在于其強大的臨床轉化潛力。研究團隊測試了三種針對該環路不同節點的干預策略：抗GDF15抗體、 抗CSF1R抗體以及 RET抑制劑。這三種方法都顯著緩解了小鼠的惡病質癥狀，增加了肌肉和脂肪質量、增強了肌肉拉力。重要的是，論文中使用的關鍵藥物并非遠在天邊：抗GDF15抗體（Ponsegromab） 目前已進入針對癌癥惡病質的III期臨床試驗，早期數據已顯示其在減輕患者肌肉消耗方面的潛力；抗CSF1R抗體已有藥物獲得FDA批準用于其他疾病；RET抑制劑（如Selpercatinib） 已是FDA批準上市的靶向抗癌藥，臨床觀察中已發現其有導致患者體重增加的副作用，與本研究的發現不謀而合。

綜上，長久以來，腫瘤惡病質被視為一個單純的代謝問題或營養問題。但是，這項工作表明，它是一個涉及全身多器官的系統性疾病。腫瘤不僅是一個局部病灶，更是一個‘指揮官’，它通過釋放信號，遠程操控了大腦、神經和免疫系統，共同導演了這場全身性的消耗災難。這項研究不僅發現了一個新的治療靶點，更從根本上更新了科學界對癌癥惡病質的理解。它證明了惡病質不是癌癥被動的“伴隨癥狀”，而是由腫瘤主動驅動、涉及神經-免疫-代謝軸紊亂的“系統性疾病”。這為未來開發聯合療法、從多角度同時阻斷這一惡性循環提供了理論框架。研究團隊表示，下一步將繼續深入探索這一環路在患者中的確切作用，并推動相關藥物的臨床轉化研究。他們希望，這項突破能最終終結癌癥惡病質無藥可醫的局面，為全球數以百萬計的晚期癌癥患者守護生命的質量與尊嚴。

李敏 團隊長期致力于胰腺癌惡病質、侵襲轉移以及化療耐藥等方面的機制研究。近5年的研究成果發表在Cancer Cell （2 024 , 2026 ） , Gastroenterology（2020, 2021, 2 022a , 2022b ）, JCI, PNAS , Cancer Research等。團隊此前的研究發現巨噬細胞與腫瘤細胞相互作用，促進T WEAK 的分泌，從而加速肌肉消耗 。這項研究是在前期研究的基礎上的拓展，引入了神經系統，揭示了腫瘤-免疫-神經這個三角調控網絡在胰腺癌惡病質發生發展中的重要作用。鑒于靶向這個網絡的藥物已獲 FDA 批準或者已進入I II 期臨床試驗，該研究展現出很高的臨床轉化價值。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00053-X

制版人： 十一

參考文獻

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