Sci?Transl?Med丨王計(jì)秋/劉瑞欣/王衛(wèi)慶/畢宇芳團(tuán)隊(duì)鑒定人類肥胖新基因—TUB

1950年，美國(guó)Jackson實(shí)驗(yàn)室首次報(bào)道ob肥胖小鼠，之后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)4個(gè)自發(fā)基因突變的肥胖模型；其中4個(gè)經(jīng)典模型（ob、db、Ay和fat）對(duì)應(yīng)的單基因肥胖病例先后被發(fā)現(xiàn)，成為基礎(chǔ)研究推動(dòng)臨床診療的典范。人LEP（對(duì)應(yīng)ob）、LEPR（對(duì)應(yīng)db）、人ASIP（對(duì)應(yīng)Ay）、CPE（對(duì)應(yīng)fat）基因突變的發(fā)現(xiàn)最終確立了“瘦素—黑皮質(zhì)素”通路調(diào)控能量穩(wěn)態(tài)的框架。然而，第5個(gè)tubby肥胖小鼠所對(duì)應(yīng)人TUB基因在肥胖發(fā)生中的作用長(zhǎng)期未被證實(shí)，成為領(lǐng)域內(nèi)一個(gè)長(zhǎng)期未解的“懸案”。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王計(jì)秋/劉瑞欣/王衛(wèi)慶/畢宇芳團(tuán)隊(duì)通過(guò)整合人類遺傳學(xué)、基因修飾小鼠以及分子生物學(xué)證據(jù)，首次論證TUB基因失活突變導(dǎo)致人類肥胖。該研究以

The TUB variant impairs leptin sensitivity and

AgRP

neuronal response leading to obesity

此前肥胖遺傳學(xué)研究主要基于歐美人群隊(duì)列，歷經(jīng)20年，瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科（內(nèi)分泌與代謝性疾病國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心）肥胖研究團(tuán)隊(duì)建設(shè)了中國(guó)乃至全球規(guī)模最大的青少年肥胖隊(duì)列（Genetics of Obesity in Chinese Youth，GOCY），提供了獨(dú)特而珍貴的遺傳資源。

通過(guò)對(duì)GOCY隊(duì)列（2295例患者vs 2292例對(duì)照）開(kāi)展全外顯子深度測(cè)序，該團(tuán)隊(duì)鑒定出5個(gè)肥胖候選基因（TUB，NR4A3，HIST1H4D，DXO，TELO2）；其中，TUB基因信號(hào)突出，進(jìn)而鎖定一個(gè)破壞TUB蛋白定位的錯(cuò)義突變（p.Arg364Gly）。之后，研究人員發(fā)現(xiàn)同源點(diǎn)突變小鼠呈現(xiàn)出遲發(fā)性（late-onset）肥胖表型，不同于前4個(gè)早發(fā)性（early-onset）肥胖模型的特征。對(duì)于單純性肥胖，是“先肥胖后瘦素抵抗”，抑或反之，領(lǐng)域內(nèi)存在爭(zhēng)論。有意思的是，點(diǎn)突變小鼠在未發(fā)生肥胖之前已出現(xiàn)食欲亢進(jìn)的現(xiàn)象，且對(duì)外源性瘦素的反應(yīng)明顯減弱，提示瘦素抵抗可能是其病因。

分子機(jī)制顯示，TUB是瘦素信號(hào)傳遞中一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白。在生理情況下，TUB通過(guò)Arg364等少數(shù)幾個(gè)殘基與細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)磷脂結(jié)合，作為胞膜錨定蛋白招募轉(zhuǎn)錄因子STAT3，增強(qiáng)瘦素刺激后的STAT3磷酸化過(guò)程；然而，p.Arg364Gly突變破壞了TUB蛋白的膜近端定位，削弱其與STAT3的互作，導(dǎo)致瘦素信號(hào)（pSTAT3）向核內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)效率的鈍化，最終誘發(fā)瘦素抵抗。進(jìn)一步，發(fā)現(xiàn)TUB在下丘腦弓狀核AgRP神經(jīng)元中高度表達(dá)，而AgRP神經(jīng)元特異性TUB敲除后增強(qiáng)神經(jīng)元的興奮性，引發(fā)貪食和肥胖，并伴隨瘦素抵抗表型；但在另一群食欲調(diào)控神經(jīng)元（POMC）敲除TUB則無(wú)上述現(xiàn)象。

綜上，TUB是一個(gè)全新的單基因肥胖致病基因，在臨床上表現(xiàn)出以“青少年起病、以瘦素抵抗”為主的臨床特征，提出了肥胖新亞型及其遺傳病因，也為通過(guò)增強(qiáng)瘦素敏感性治療肥胖提供新靶點(diǎn)。

瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌團(tuán)隊(duì)童牧野、陳延茹、宋貝特、洪潔、顧衛(wèi)瓊以及深圳華大沈娟、楊煥杰為論文的共同一作，王計(jì)秋/劉瑞欣/王衛(wèi)慶/畢宇芳為論文共同通訊作者。此工作受到寧光教授、許志忠教授的支持與指導(dǎo)。

10.1126/scitranslmed.adw0458

制版人： 十一

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